Większość chorych z ostrą zdekompensowaną niewydolnością serca (acute decompensated heart failure, ADHF) w momencie przyjęcia do szpitala jest przewodniona, a co najmniej 1/3 ma umiarkowaną lub ciężką niewydolność nerek. Stosowanie dużych dawek diuretyków pętlowych prowadzi do wzrostu stężenia Na⁺ i Cl^– w plamce gęstej, stymulując uwalnianie adenozyny. Adenozyna, blokując receptor adenozynowy A1, obkurcza naczynia doprowadzające, co prowadzi do zmniejszenia przesączania kłębuszkowego (sprzężenie kanalikowo-kłębkowe). Adenozyna prowadzi do bezpośredniego wzmocnienia reabsorpcji Na⁺ w kanaliku proksymalnym. Dlatego u chorych z niewydolnością serca i spadkiem GFR należy stosować duże dawki diuretyków w celu uzyskania natriurezy i diurezy. KW-3902 (rolofilina) jest nowym lekiem, w modelu zwierzęcym znoszącym efekt działania adenozyny z poprawą przepływu nerkowego i diurezy.

 

Ocena skuteczności KW-3902 (rolofiliny) w zależności od dawki w zwiększaniu diurezy i poprawie funkcji nerek u chorych z ADHF i niewydolnością nerek (protokół ADHF) lub opornością na leki moczopędne (protokół przy oporności na leki moczopędne).

Grupę badaną stanowiło 146 chorych w wieku ≥ 18 lat, z niewydolnością serca w klasie II–IV wg NYHA i niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny 20–80 ml/min wyliczonym ze wzoru Cockcrofta-Gaulta. Chorzy leczeni szpitalnie z co najmniej 2 objawami lub oznakami przewodnienia: przepełnienie żył szyjnych, obrzęki okolicy krzyżowej lub stóp, duszność spoczynkowa, udokumentowany wzrost masy ciała.

Protokół ADHF. Randomizacja chorych do grupy otrzymującej 2,5 mg KW-3902 (n = 29), grupy otrzymującej 15 mg KW-3902 (n = 31), grupy otrzymującej 30 mg KW-3902 (n = 30), grupy otrzymującej 60 mg KW-3902 (n = 29) lub do grupy placebo (n = 27). Lek podawano pierwszego dnia w 2-godzinnym wlewie z prędkością 1 ml/min. Wszyscy chorzy otrzymywali 40 mg furosemidu pierwszego dnia rano. Następnie dawkę powtarzano po 12 godz. W ciągu 6 godz. po podaniu KW-3902 nie stosowano żadnych leków diuretycznych. Procedurę powtarzano przez 3 dni, dalsze stosowanie furosemidu zależało od decyzji lekarza leczącego. Ocena kliniczna po 4 dniach lub przy opuszczaniu szpitala. Ocena końcowa po 30 dniach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: objętość moczu po 6 godz. od podania leku.

Drugorzędowy punkt końcowy: częstość oddawania moczu w ciągu pierwszych 6 godz., zmiany w klirensie kreatyniny w 4. dniu od podania leku, liczba chorych z pogorszeniem funkcji nerek (wzrost klirensu kreatyniny ≥ 0,3 mg/dl), całkowita dawka podanego furosemidu, objawy uboczne w czasie leczenia.

Protokół ADHF. Średni wiek chorych wynosił 67 lat, mężczyźni stanowili 69% badanych. Do III klasy wg NYHA zaliczono 50% chorych, do klasy IV – 47%. Kardiomiopatię niedokrwienną stwierdzono u 51% chorych, idiopatyczną u 14%, nadciśnieniową u 11%. Średnia wartość EF – 32%, BP – 122 mm Hg, klirensu kreatyniny – 48 ml/min.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: objętość wydalonego moczu była większa we wszystkich grupach otrzymujących KW-3902 w porównaniu z grupą placebo w ciągu pierwszych 6 godz. W grupie otrzymującej 30 mg leku różnica ta była istotna statystycznie (631 vs 374 ml; p = 0,02).

Drugorzędowy punkt końcowy: w ciągu pierwszych 2 godz. ilość oddanego moczu była istotnie statystycznie większa w grupie otrzymującej 30 i 60 mg KW-3902 w porównaniu z grupą placebo. Nie obserwowano w ciągu pierwszych 6 godz. zmian w SBP i HR we wszystkich leczonych grupach. Leczenie przerwano u 30–39% chorych w trzech grupach otrzymujących najwyższe dawki leku, ze względu na uzyskanie zadowalającej diurezy. We wszystkich grupach otrzymujących KW-3902 obserwowano spadek klirensu kreatyniny, przy nieznacznym wzroście w grupie placebo, ale różnice nie były istotne statystycznie. W trzech grupach otrzymujących najwyższe dawki leku obserwowano tendencję do zmniejszenia dawek furosemidu (średnia dawka w grupie placebo 393 mg, w grupie otrzymującej 2,5 mg KW-3902 – 353 mg, w grupie otrzymującej 15 mg – 256 mg, w grupie otrzymującej 30 mg – 223 mg i w grupie otrzymującej 60 mg leku – 215 mg).

Poważne objawy uboczne wystąpiły u 54 chorych (37%) z porównywalną częstością w grupach.

Protokół przy oporności na leki moczopędne. Średni wiek chorych wynosił 67 lat, mężczyźni stanowili 56,5% badanych. Do III klasy wg NYHA zaliczono 44% chorych, do