Pytki odgrywają ważną rolę w progresji aterotrombozy i z tego powodu są głównym celem terapeutycznym w tym schorzeniu. Leki hamujące aktywację płytek, takie jak ASA, czy antagoniści receptora adenozynowego, są zalecane w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych oraz choroby wieńcowej, ale nie blokują receptora dla trombiny, jednego z głównych receptorów aktywujących płytki. Dlatego, nawet mimo zablokowania receptora adenozynowego i tromboksanowego, płytki mogą w dalszym ciągu ulegać aktywacji i tworzyć agregaty. Trombina aktywuje płytki poprzez receptor PAR-1 (protease-activated receptor), znajdujący się na ich powierzchni. Nowym, niskocząsteczkowym inhibitorem PAR-1 jest E5555 (atopaxar) blokujący aktywność płytek in vivo, bez wydłużenia czasu krwawienia.

 

Ocena bezpieczeństwa i tolerancji E5555 stosowanego doustnie u chorych z ostrym zespołem wieńcowym lub przewlekłą postacią choroby wieńcowej.

Grupę badaną stanowiło 241 chorych z ostrym zespołem wieńcowym i 263 chorych z chorobą wieńcową, w wieku 45–80 lat. W grupie z ostrym zespołem wieńcowym do badania kwalifikowano chorych z zawałem serca bez uniesienia odcinka ST i z niestabilną dusznicą bolesną z objawami trwającymi do 24 godzin od ich pojawienia się. Typowy ból dławicowy, spoczynkowy lub wyzwalany niewielkim wysiłkiem. Dodatkowo wzrost stężenia markerów martwicy serca (troponiny T, troponiny I lub CK-MB) lub zmiany w zapisie EKG (obniżenie odcinka ST o co najmniej 0,1 mV, inwersja załamka T ≥0,3 mV lub przejściowe uniesienie odcinka ST trwające nie dłużej niż 20 minut). W grupie z chorobą wieńcową chorych włączano do badania na podstawie jednego z następujących kryteriów: przebyty ostry zespół wieńcowy lub leczenie rewaskularyzacyjne, angiograficznie udokumentowane zwężenie ≥70% lub objawy dusznicy bolesnej z udokumentowanymi zmianami niedokrwiennymi w badaniu EKG lub w badaniach obrazowych. Dodatkowo chorzy w grupie wysokiego ryzyka z rozpoznaną i leczoną cukrzycą, chorobą naczyń obwodowych lub przebytym TIA lub udarem.

Randomizacja do grupy placebo lub grupy leczonej E5555 w dawce 50, 100 i 200 mg przez 12 tygodni w grupie z ostrym zespołem wieńcowym lub przez 24 tygodnie w grupie z chorobą wieńcową. W grupie z ostrym zespołem wieńcowym chorzy otrzymywali dodatkowo placebo lub 400 mg leku jako dawkę nasycającą.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: duże i małe krwawienia w klasyfikacji CURE i TIMI.

Drugorzędowy punkt końcowy: zdarzenia sercowo-naczyniowe (major adverse cardiac events, MACE): zgon sercowo-naczyniowy, zawał, udar lub nawrót niedokrwienia.

Średni wiek chorych wynosił 65 lat, 84% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 79% chorych, przebyty ostry zespół wieńcowy u 18% w grupie z ostrym zespołem wieńcowym i u 68% w grupie z przewlekłą dusznicą bolesną, przebytą PCI u 16% v. 84%, przebyte CABG u 3% v. 18%, cukrzycę u 32% v. 95%, hiperlipidemię u 74% v. 90%, incydenty mózgowe u 8% v. 17%.

W grupie z ostrym zespołem wieńcowym u 32,8% chorych rozpoznano dusznicę bolesną niestabilną, a u 67,2% zawał serca bez uniesienia odcinka ST. Większość chorych otrzymywała jednocześnie ASA i tienopirydyny (95% chorych w grupie placebo i 92% w grupie leczonej E5555). W grupie z przewlekłą dusznicą bolesną około połowa chorych stosowała dwa leki przeciwpłytkowe (40% chorych w grupie placebo i 42% w grupie leczonej E5555).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w klasyfikacji CURE krwawienia duże i małe wystąpiły tylko u 2 chorych w grupie placebo w grupie z ostrym zespołem wieńcowym i u 2 chorych w grupie z przewlekłą postacią dusznicy bolesnej.

W klasyfikacji TIMI krwawienia obserwowano u 10 chorych (16,4%) w grupie placebo i u 35 chorych (19,4%) w grupie leczonej z ostrym zespołem wieńcowym i u odpowiednio 3 chorych (4,5%) v. 19 chorych (9,6%) w grupie ze stabilną dusznicą bolesną. Nie stwierdzono dużych krwawień, a większość przypadków stanowiły krwawienia minimalne (w miejscu nakłucia), nieistotne klinicznie.

Drugorzędowy punkt końcowy: MACE stwierdzono u 5,0% chorych grupie placebo i u 6,6% chorych w grupie leczonej. Głównymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi były nawroty niedokrwienia i ponowny zawał, bez zgonów sercowo naczyniowych w grupie z ostrym zespołem wieńcowym. W grupie ze stabilną dusznicą bolesną MACE obserwowano odpowiednio u 1,0% v. 4,5% chorych.

Liczba zablokowanych receptorów PAR-1, ocenianych po stymulacji peptydem aktywującym receptor (trombin receptor-activating peptide, TRAP), wynosiła >90% w przypadku dawek 100 i 200 mg E5555, zarówno w grupie z ostrym zespołem wieńcowym, jak i stabilną dusznicą bolesną. Po podaniu dawki nasycającej 400 mg E5555, po 3–6 godzinach zablokowanych było ponad 80% receptorów PAR-1.

Poważne objawy uboczne wystąpiły u 15% chorych w grupie z ostrym zespołem wieńcowym i u 10% chorych w grupie ze stabilną dusznicą bolesną i z tego powodu 5,0% v. 2% chorych przerwało leczenie. W grupie z ostrym zespołem wieńcowym u 6,2% chorych w grupie leczonej dawką 100 mg E5555 i u 14,8% chorych w grupie leczonej dawką 200 mg E5555 (p=0,001) stwierdzono trzykrotny wzrost stężenia ALT powyżej górnej granicy normy, natomiast w grupie placebo i leczonej mniejszymi dawkami leku nie odnotowano wzrostu stężenia markera. W grupie ze stabilną dusznicą bolesną trzykrotny wzrost stężenia ALT powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 11,8% chorych w grupie leczonej dawką 200 mg E5555 (p=0,004). W badaniu EKG na zakończenie badania w grupie z ostrym zespołem wieńcowym obserwowano mniejsze skrócenie czasu trwania odstępu QTc w zależności od dawki leku, chociaż różnica pomiędzy grupami nie była istotna statystycznie. Po 24 tygodniach leczenia w grupie ze stabilną dusznicą bolesną wydłużenie czasu trwania odstępu QTc było istotnie statystycznie większe w grupie leczonej E5555 w dawce 100 mg (wydłużenie czasu o 6,1 ms, p=0,015) i 200 mg (wydłużenie czasu o 6,5 ms, p=0,037), w porównaniu z grupą placebo.

 

Atopaxar (E5555) nie powoduje wzrostu liczby istotnych klinicznie krwawień, chociaż liczba krwawień według kryteriów TIMI była wyższa w grupach chorych otrzymujących największe dawki leku. Obserwowano również, zależne od dawki, zwiększone uwalnianie markerów uszkodzenia wątroby oraz wydłużenie czasu trwania odstępu QTc.