Od czasu pierwszych zabiegów angioplastyki wieńcowej (percutaneous coronary intervention, PCI), standardowym lekiem antytrombinowym jest niefrakcjonowana heparyna (unfractionated heparin, UFH). Podczas zabiegów angioplastyki UFH jest zalecana w dawce 70–100 U/kg w bolusie z dodatkowym podawaniem leku w zależności od aktywowanego czasu krzepnięcia (activated clotting time, ACT), lub w dawce 100 U/kg w pojedynczym bolusie bez monitorowania ACT. Pierwszy sposób dawkowania UFH jest praktykowany głównie w USA, drugi w Europie. Sposób dawkowania UFH oparto na opinii ekspertów (poziom C), gdyż brak jest badań z randomizacją. W badaniu ISAR-REACT 3 oceniano skuteczność UFH w pojedynczym bolusie w dawce 140 U/kg w porównaniu z biwalirudyną, bezpośrednim inhibitorem trombiny. Korzyść kliniczna z zastosowanego leczenia była porównywalna w grupach, ale więcej krwawień obserwowano w grupie leczonej UFH.

 

Ocena UFH podawanej w pojedynczym bolusie w dawce 100 U/kg w porównaniu z bolusem w dawce 140 U/kg u chorych kierowanych do PCI i przed zabiegiem leczonych klopidogrelem w dawce nasycającej 600 mg, bez stwierdzonego wzrostu stężenia markerów martwicy serca.

Grupę badaną stanowiło 2505 chorych w wieku ≥18 lat kierowanych do PCI, ze stabilną i niestabilną dusznicą bolesną, u których stosowano klopidogrel co najmniej 2 godziny przed PCI.

Randomizacja do grupy otrzymującej UFH w bolusie w dawce 100 U/kg (n=2505). Grupę kontrolną stanowili chorzy z badania ISAR-REACT 3, randomizowani do grupy otrzymującej UFH w bolusie 140 U/kg, a następnie wlew placebo (n=2281) lub do grupy otrzymującej biwalirudynę w bolusie 0,75 mg/kg, a następnie wlew z szybkością 1,75 mg/kg/godzinę (n=2289). W czasie PCI nie monitorowano ACT. Chorym implantowano stent metalowy lub pokryty lekiem antyproliferacyjnym w zależności od decyzji lekarza wykonującego PCI. Wszyscy chorzy przed zabiegiem otrzymywali 325 mg ASA. Po zabiegu ASA stosowano przewlekle w dawce 80–325 mg, klopidogrel w dawce 75–150 dziennie do opuszczenia szpitala, a następnie 75 mg przez miesiąc w przypadku implantowania stentu metalowego lub przez 6 miesięcy w przypadku implantowania stentu pokrytego lekiem antyproliferacyjnym.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon, zawał, pilna przezskórna lub chirurgiczna rewaskularyzacja naczynia (target vessel revascularization, TVR) wynikająca z niedokrwienia mięśnia sercowego w ciągu 30 dni po włączeniu do badania lub duże krwawienia według kryteriów REPLACE 2 podczas hospitalizacji.

Drugorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon, zawał lub TVR.

Średni wiek chorych wynosił 68 lat, 78% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 91% chorych, przebyty zawał serca u 34%, przebyte CABG u 14%, cukrzycę u 30%, hiperlipidemię u 71,5%. Palacze – 15% badanych. Średni BMI – 27,4 kg/m², średnia wartość EF – 58%.

Dusznicę bolesną niestabilną rozpoznano u 23% chorych, stabilną u 77%. Choroba jednonaczyniowa u 13,5% chorych, dwunaczyniowa u 24,5% i trzynaczyniowa u 62%. Zmiana zlokalizowana w pniu lewej tętnicy wieńcowej w 4% zmian, w gałęzi przedniej zstępującej w 38%, w gałęzi okalającej w 27%, w prawej tętnicy wieńcowej w 28% i w pomoście żylnym w 2%. Stent pokryty lekiem antyproliferacyjnym implantowano u 91% chorych, stent metalowy u 1,5%, angioplastykę balonową wykonano u 7,5%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 183 chorych (7,3%) w grupie otrzymującej UFH w dawce 100 U/kg i u 199 chorych (8,7%) w grupie otrzymującej UFH w dawce 140 U/kg (HR 0,81; 95% CI 0,67–1,00; p=0,045). Liczba zgonów (0,2% chorych w obu grupach), zawałów (4,0% v. 4,8% chorych) i TVR (0,9% v. 0,7% chorych) była porównywalna w grupach. Duże krwawienia obserwowano odpowiednio u 91 chorych (3,6%) v. 104 chorych (4.6%) (HR 0,79; 95% CI 0,59–1,05; p=0,11).

W grupie leczonej biwalirudyną punkt pierwszorzędowy wystąpił u 190 chorych (8,3%), co stanowi 1% chorych więcej niż w grupie leczonej mała dawką UFH (p<0,001). Poszczególne składowe punktu pierwszorzędowego obserwowano z podobną częstością w grupach.

Drugorzędowy punkt końcowy: zdarzenia niedokrwienne będące punktem wtórnym badania wystąpiły z podobną częstością w grupach: u 111 chorych (4,4%) w grupie leczonej UFH w dawce 100 U/kg i u 115 chorych (5,0%) w grupie leczonej UFH w dawce 140 U/kg (HR 0,87; 95% CI 0,67–1,13). W grupie leczoną biwalirudyną liczba zdarzeń była porównywalna z grupą leczoną UFH w dawce 100 U//kg (4,4% v. 5,9% chorych).

W grupach uwzględniających zmienne demograficzne i kliniczne (po 1000 chorych w grupie małej i dużej dawki UFH), punkt pierwszorzędowy wystąpił u 6,1% chorych leczonych małą dawką UFH i u 8,8% chorych w grupie dużej dawki UFH (OR 0,69; 95% CI 0,51–0,94; p=0,02). Punkt drugorzędowy u 3,5% v. 5,2% chorych (OR 0,67; 95% CI 0,45–1,02; p=0,06), a duże krwawienia stwierdzono u 3,5% v. 4,4% chorych (OR 0,80; 95% CI 0,52–1,23; p=0,30).

 

U chorych ze stabilną i niestabilną dusznicą bolesną kierowanych do PCI, którym przed zabiegiem podano klopidogrel w dawce nasycającą 600 mg, UFH jest korzystniejsza w dawce 100 U/kg niż 140 U/kg. Główna korzyść kliniczna wynikła z mniejszej liczby poważnych krawień.