Stosowanie leków przeciwpłytkowych i antytrombinowych jest powszechnie przyjętą praktyką przed wykonaniem przezskórnych zabiegów na naczyniach wieńcowych (percutaneous coronary intervention, PCI). Stosowanie klopidogrelu w dawce nasycającej 300 lub 600 mg przed zabiegami PCI zmieniło wyniki leczenia. Nowym lekiem antytrombinowym, będącym bezpośrednim inhibitorem trombiny jest biwalirudyna. Biwalirudyna była porównywana z heparyną (unfractionated heparin, UFH) stosowaną łącznie z inhibitorem receptora GP IIb/IIIa. Bezpośrednie porównanie z UFH dokonano w badaniu w okresie gdy wykonywano głównie plastykę balonową zmian w naczyniach wieńcowych i nie stosowano klopidogrelu w leczeniu przed zabiegiem PCI, dlatego wyniki tego badania są nieadekwatne do obecnie stosowanych metod leczenia.

 

Cel badania
Ocena skuteczności biwalirudyny w porównaniu z UFH w grupie chorych z stabilną i niestabilną dusznicą bolesną, kierowanych do PCI z implantacją stentu, u których stosowano klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg przed zabiegiem PCI.

Grupę badaną stanowiło 4570 chorych w wieku ≥ 18 lat kierowanych do PCI, u których stosowano klopidogrel co najmniej 2 godz. przed zabiegiem PCI.

Randomizacja do grupy otrzymującej biwalirudynę w bolusie 0,75 mg/kg, a następnie wlew z szybkością 1,75 mg/kg/godz. (n = 2289 chorych), lub do grupy otrzymującej UFH w bolusie 140 U/kg, a następnie wlew placebo (n = 2281 chorych). U chorych nie monitorowano ACT w czasie zabiegu. U chorych implantowano stent metalowy lub pokryty lekiem antyproliferacyjnym w zależności od decyzji lekarza wykonującego PCI. Wszyscy chorzy otrzymywali przed zabiegiem 325 mg ASA. Po zabiegu ASA stosowano w dawce 80-325 mg przewlekle, klopidogrel w dawce 75-150 dziennie do opuszczenia szpitala, a następnie 75 mg przez 6 mies.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon, zawał (CKMB ≥ 2 razy powyżej górnej granicy normy), pilna rewaskularyzacja (target vessel revascularization, TVR) wynikająca z niedokrwienia mięśnia sercowego w ciągu 30 dni lub duże krwawienia według kryteriów REPLACE 2 w czasie pobytu szpitalnego.

Drugorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon, zawał i TVR.

Średni wiek chorych wyniósł 67 lat, mężczyźni stanowili 76% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 89% chorych, stabilna dusznicę bolesną u 82%, niestabilną u 18%, przebyty zawał u 31%, przebyte CABG u 12%, cukrzycę u 28%, hipercholesterolemię u 80%. Palacze – 14% badanych. Średni BMI – 27,5 kg/m².

Zmiana lokalizowana w pniu głównym u 4% chorych, w tętnicy zstępującej przedniej u 39% chorych, w tętnicy okalającej u 25%, w prawej tętnicy wieńcowej u 30% i w pomostach u 2%. Choroba wielonaczyniowa u 80% chorych, zmiany typu B2/C w 68% przypadkach. Stent pokryty lekiem antyproliferacyjnym implantowano u 87% chorych, stent metalowy u 6%, plastykę balonową wykonano u 7%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił z podobną częstością w grupach u 190 chorych (8,3%) w grupie leczonej biwalirudyną i u 199 chorych (8,7%) w grupie leczonej UFH (RR 0,94; 95% CI 0,77-1,15; p = 0,57). Zdarzenia niedokrwienne, zgon (0,1% vs 0,2% chorych w grupie otrzymującej biwalirudynę vs UFH, p = 0,70), zawał (5,6% vs 4,8% chorych, p = 0,24) i TVR (0,8% vs 0,7% chorych, p = 0,75) obserwowano u podobnej liczby chorych. Natomiast krwawienia istotnie częściej wystąpiły w grupie w której podawano UFH. Duże krwawienia u 70 chorych (3,1%) w grupie leczonej biwalirudyną, i u 104 chorych (4,6%) w grupie leczonej UFH (RR 0,66; 95% CI 0,49-0,90; p = 0,008). Transfuzje wykonano u 1,1% vs 1,4% chorych odpowiednio w grupach (p = 0,15). W podgrupach chorych w zależności od wieku, płci, typu dusznicy bolesnej, cukrzycy i stężenia kreatyniny, punkt pierwotny wystąpił z podobną częstością.

Drugorzędowy punkt końcowy: zdarzenia niedokrwienne będące punktem wtórnym badania wystąpiły częściej w grupie chorych w której podano biwalirudynę, ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej, u 5,9% vs 5,0% chorych (RR 1,16; 95% CI 0,91-1,49; p = 0,23).

Liczba krwawień według kryteriów TIMI była wyższa w grupie otrzymującej UFH i krwawienia duże obserwowano u 0,5% vs 1,1% chorych w grupie leczonej biwalirudyną vs UFH (p = 0,04), małe krwawienia u 1,3% vs 2,2% chorych odpowiednio w grupach (p = 0,01).

 

U chorych z stabilna i niestabilną dusznica bolesną, kierowanych do PCI u których podano klopidogrel w dawce nasycającą 600 mg przed zabiegiem, biwalirudyna nie poprawia wyników klinicznych w porównaniu z UFH, chociaż istotnie statystycznie zmniejsza liczbę krwawień.