Pełniejsze zahamowanie płytek wiąże się z zmniejszonym ryzykiem powikłań niedokrwiennych u chorych kierowanych do przezskórnego zabiegu inwazyjnego na naczyniach wieńcowych (percutaneous coronary intervention, PPCI). Badania oceniające skuteczność optymalnej dawki klopidogrelu pokazały, że dawka 600 mg jest skuteczniejsza od dawki 300 mg. Ocenę skuteczności dawki przeprowadzano u chorych z zawałem serca bez uniesieniem odcinka ST. Brak jest danych oceniających skuteczność różnych dek klopidogrelu u chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (ST segment elevation myocardial infarction, STEMI).

 

Porównanie dwóch dawek klopidogrelu u chorych z STEMI, kierowanych do pierwotnej PCI.

Grupę badaną stanowiło 3311 chorych w wieku ≥ 18 lat z objawami bólowymi w klatce piersiowej trwającymi ≤ 12 godz., z uniesieniem odcinka ST ≥ 1 mm w dwóch lub więcej odprowadzenia EKG, lub z świeżym LBBB lub zawałem ściany tylnej.

Randomizacja do grupy leczonej UFH i antagonistą receptora GP IIb/IIIa (abciximab lub eptifibatid) (glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, GPI), lub do grupy leczonej biwalirudyną. UFH podawano w dawce nasycającej 60 IU/kg, a następnie we frakcjach z utrzymaniem ACT w granicach 200-250 sek. W przypadku GPI, abciksimab podawano w bolusie 0,25 mg/kg, a następnie wlew 0,125 µg/kg/min, eptifibatid w podwójnym bolusie po 180 µg/kg, a następnie wlew 2,0 µg/kg/min. Wlew GPI kontynuowano przez 12 godz. (abciksimab) lub 12-18 godz. (eptifibatid). Biwalirudynę podawano w bolusie w dawce 0,75 mg/kg, a następnie wlew 1,75 mg/kg/godz. Jeżeli wcześniej chory otrzymywał heparynę, podawanie biwalirudyny rozpoczyna po 30 min po ostatniej dawce heparyny, ale zawsze przed wykonaniem PPCI. W grupie otrzymującej biwalirudynę w klinicznie uzasadnionych przypadkach można było podawać antagonistę receptora GP IIb/IIIa. Po włączeniu leczenia wykonywano angiografię i na jej podstawie kwalifikowano do PPCI, leczenia chirurgicznego (coronary artery bypass grafting, CABG) lub leczenia farmakologicznego. Chorzy z ramienia PPCI ponownie randomizowani w stosunku 3:1 do grupy w której implantowano stent pokryty paklitakselem lub stent metalowy. Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce 324 mg doustnie lub 500 mg dożylnie przed zabiegiem i przewlekle po zabiegu w dawce 75-81 mg. Klopidogrel podawano w dawce nasycającej 300 (n = 11523 chorych) lub 600 mg (n = 2158 chorych), a następnie po zabiegu w dawce 75 mg dziennie przez okres 6 mies. z zaleceniem dalszego stosowania leku do roku czasu. Kontrolne badania po 30 dniach, po 6 mies., po roku i następnie co roku do 5 lat.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: duże krwawienia i NACE (net adverse clinical events): duże krwawienia i MACE (major adverse cardiac events): zgon, zawał, rewaskularyzacja (target vessel revascularization, TVR) i udar po 30 dniach. Zakrzepica w stencie według definicji ARC (Academic Research Consortium).

Średni wiek chorych wyniósł 60 lat, mężczyźni stanowili 76% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 52% chorych, przebyty zawał u 10%, przebyte PCI u 9%, przebyte CABG u 2,5%, niewydolność serca u 8%, cukrzycę u 16%, hiperlipidemię u 42%, niewydolność nerek u 3%, niedokrwistość u 10%. Palacze – 45% badanych.

Z dostępu udowego zabieg wykonano u 87,3% chorych w grupie w której podano dawkę 300 mg klopidogrelu i u 96,7% chorych w grupie leczonej klopidogrelem w dawce 600 mg (p < 0,0001). Urządzenie do zamykania tętnicy użyto odpowiednio u 20,3 vs 33,2% chorych (p < 0,0001), balon do kontrapulsacji wewnątrzaortalnej zastosowano u 6,5 vs 4,8% chorych (p = 0,04).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: NACE wystąpił u 14,3% chorych w grupie leczonej 300 mg klopidogrelu i u 9,0% chorych w grupie otrzymującej 600 mg leku (p < 0,0001 ). Różnice dotyczyły zarówno dużych krwawień jak i zdarzeń niepożądanych. Duże krwawienia stwierdzono u 9,4 vs 6,1% chorych odpowiednio w grupach (p < 0,0001 ). Liczba chorych u których stwierdzono MACE była większa w grupie leczonej małą dawka klopidogrelu. MACE stwierdzono u 7,0% chorych w grupie otrzymującej 300 mg klopidogrelu i u 4,3% chorych w grupie otrzymującej 600 mg leku (p = 0,001). Zmarło (3,1 vs 2,0% chorych, p = 0,03), przebyło zawał (2,6 vs 2,5% chorych, p = 0,01) lub stwierdzono zakrzepicę w stencie (3,1 vs 2,0% chorych, p = 0,05) u mniejszej liczby chorych, u których stosowano klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg. Natomiast liczba udarów i ponownych rewaskularyzacji była podobna w grupach.

Zarówno w grupie leczonej UFH i GPI, jak i w grupie otrzymującej biwalirudynę liczba NACE, dużych krwawień i MACE była istotnie statystycznie mniejsza w grupie która otrzymywała 600 mg klopidogrelu.

W grupie chorych w której podawano 300 mg klopidogrelu, NACE wystąpił u 15,2% chorych w grupie leczonej UFH i GPI i u 12,3% chorych w grupie otrzymującej biwalirudynę (p = 0,15), a istotna różnica dotyczyły tylko dużych krwawień, które obserwowano u 10,8 vs 6,5% chorych (p = 0,01), natomiast MACE stwierdzono u 6,5 vs 7,4% chorych (p = 0,56). W grupie chorych w której podawano 600 mg klopidogrelu, NACE wystąpił u 10,4% chorych w grupie leczonej UFH i GPI i u 7,3% chorych w grupie otrzymującej biwalirudynę (p = 0,01), duże krwawienia obserwowano u 7,4 vs 4,3% chorych (p = 0,002), natomiast MACE u 4,4 vs 4,1% chorych (p = 0,71).

 

Klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg jest skuteczniejszy w zmniejszeniu ryzyka zdarzeń niedokrwiennych w obserwacji 30 dniowej niż w dawce 300 mg, u chorych z STEMI kierowanych do PCI.