Antagoniści receptora GP IIb/IIIa (glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, GPI) są często stosowane u chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (ST segment elevation myocardial infarction, STEMI), kierowanych do przezskórnego zabiegu inwazyjnego (primary percutaneous coronary intervention, PPCI) celem zmniejszenia ryzyka powikłań niedokrwiennych. Jednak leki te zwiększają ryzyko krwawień i trombocytopenii, stanów z którymi wiąże się wczesna i późna śmiertelność. Biwalirudyna, bezpośredni inhibitor trombiny, stosowana zamiast heparyny niefrakcjonowanej (unfractionated heparin, UFH) i GPI w czasie PCI, zmniejsza częstość krwawień i trombocytopenii u chorych z chorobą wieńcową. W 30 dniowej obserwacji badania HORIZONS AMI obok mniejszej liczby krwawień i trombocytopenii, redukowała liczbę zdarzeń niedokrwiennych w porównaniu do leczenia UFH i GPI.

 

Ocena rocznych wyników badania.

Grupę badaną stanowiło 3602 chorych w wieku ≥ 18 lat z objawami bólowymi w klatce piersiowej trwającymi ≤ 12 godz., z uniesieniem odcinka ST ≥ 1 mm w dwóch lub więcej odprowadzenia EKG, z świeżym LBBB i zawałem ściany tylnej.

Randomizacja do grupy leczonej UFH i antagonistą receptora GP IIb/IIIa (abciximab lub eptifibatid) (n = 1802 chorych) lub do grupy leczonej biwalirudyną (n = 1800 chorych). UFH podawano w dawce nasycającej 60 IU/kg, a następnie we frakcjach z utrzymaniem ACT w granicach 200-250 sek. W przypadku GPI, abciksimab podawano w bolusie 0,25 mg/kg, a następnie wlew 0,125 µg/kg/min, eptifibatid w podwójnym bolusie po 180 µg/kg, a następnie wlew 2,0 µg/kg/min. Wlew GPI kontynuowano przez 12 godz. (abciksimab) lub 12-18 godz. (eptifibatid). Biwalirudynę podawano w bolusie w dawce 0,75 mg/kg, a następnie wlew 1,75 mg/kg/godz. Jeżeli wcześniej chory otrzymywał heparynę, podawanie biwalirudyny rozpoczyna po 30 min po ostatniej dawce heparyny, ale zawsze przed wykonaniem PPCI. W grupie otrzymującej biwalirudynę w przypadkach uzasadnionych klinicznie można było podawać antagonistę receptora GP IIb/IIIa. Po włączeniu leczenia wykonywano angiografię i na jej podstawie kwalifikowano do PPCI, leczenia chirurgicznego (coronary artery bypass grafting, CABG) lub leczenia farmakologicznego. Chorzy z ramienia PPCI ponownie randomizowani w stosunku 3:1 do grupy w której implantowano PES (n = 2257 chorych) lub BMS (n = 749 chorych). Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce 324 mg doustnie lub 500 mg dożylnie przed zabiegiem i przewlekle po zabiegu w dawce 75-81 mg. Klopidogrel podawano w dawce nasycającej 300 lub 600 mg, a następnie po zabiegu w dawce 75 mg dziennie przez okres 6 mies. z zaleceniem dalszego stosowania leku do roku czasu. Kontrolne badania po 30 dniach, po 6 mies., po roku i następnie co roku do 5 lat. Kontrolne badanie angiograficzne po 13 mies.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: duże krwawienia i NACE (net adverse clinical events): duże krwawienia i MACE (major adverse cardiac events); zgon, zawał, rewaskularyzacja (target vessel revascularization, TVR) i udar. Zakrzepica w stencie według definicji ARC (Academic Research Consortium).

Średni wiek chorych wyniósł 60 lat, mężczyźni stanowili 77% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 54% chorych, przebyty zawał u 11%, przebyte PCI u 11%, przebyte CABG u 3%, niewydolność serca u 8%, cukrzycę u 16%, hiperlipidemię u 43%, niewydolność nerek u 17%. Palacze – 46% badanych.

Zgodnie z zaplanowaną strategią leczenia PPCI wykonano u 93% chorych, leczenie farmakologiczne wdrożono u 5%, a do CABG skierowano 2% chorych. U 43% chorych rozpoznano zawał ściany przedniej. W grupie leczonej UFH i GPI, abciximab otrzymało 52% chorych, eptifibatid 46%. Grupie leczonej biwalirudyną u 7,2% chorych włączono dodatkowo GPI głównie z powodu zjawisko no-reflow po PPCI lub obecności skrzepliny w naczyniu dozawałowym.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: NACE wystąpił u 18,3% chorych w grupie leczonej UFH i GPI i u 15,6% chorych w grupie otrzymującej biwalirudynę (HR 0,83; 95%CI 0,71-0,97; p = 0,022 ), głównie z powodu mniejszej liczby krwawień obserwowanych w grupie leczonej biwalirudyną. Duże krwawienia stwierdzono u 9,2 vs 5,8% chorych odpowiednio w grupach (HR 0,61; 95%CI 0,48-0,78; p < 0,0001 ), co przełożyło się na liczbę chorych u których przetaczano krew (4,0 vs 2,7% chorych, p = 0,024). Również w klasyfikacji TIMI liczba dużych krwawień była większa w grupie kontrolnej, które wystąpiły u 5,5% chorych, a w grupie leczonej biwalirudyną u 3,6% chorych (p = 0,005). Liczba chorych u których stwierdzono MACE była porównywalna w grupach, u 11,9% chorych w grupach (p = 0,98 ). Poszczególne składowe zdarzeń klinicznych były porównywalne w grupach: zawał wystąpił u 4,4% vs 3,6 % chorych (p = 0,22), TVR z przyczyn niedokrwiennych u 5,9% vs 7,2 chorych (p = 0,12) i udar 1,2 vs 1,1% chorych (p = 0,99). Natomiast zmarło 4,8% vs 3,5% chorych w grupie otrzymującej UFH i GPI vs biwalirudynę (p = 0,037), w tym zgon sercowy u 3,8% vs 2,1% chorych odpowiednio w grupach (p = 0,005).

Typ implantowanego stentu nie miał wpływu na wyniki końcowe badania, gdyż zarówno NACE jak i poszczególne składowe punktu duże krwawienia i MACE obserwowano z podobną częstością w grupach.

Zakrzepicę w stencie pewną i prawdopodobną stwierdzono u porównywalnej liczby chorych w grupach. Po roku zakrzepice w stencie stwierdzono u 3,2% chorych w grupie kontrolnej i u 3,6% chorych w grupie leczonej biwalirudyną (p = 0,53).

W okresie pomiędzy 30 dniem a rokiem obserwacji NACE stwierdzono u 7,8% chorych w grupie leczonej UFH i GPI i u 7,3% chorych w grupie otrzymującej biwalirudynę (p = 0,52 ). Zarówno MACE (7,3 vs 6,8% chorych, p = 0,52) jak i duże krwawienia (0,6 vs 0,8% chorych, p = 0,55) wystąpiły z podobną częstością w grupach. Jednak zgony sercowe (0,9 vs 0,4% chorych) i zawały (2,8 vs 1,7% chorych, p = 0,041) częściej wystąpiły w grupie kontrolnej niż w grupie leczonej biwalirudyną.

 

Leczenie biwalirudyną w porównaniu z leczeniem UFH i GPI redukuje ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i krwawień w ciągu roku obserwacji, u chorych z STEMI kierowanych do PPCI. Uzyskane dane mają ważne znacznei kliniczne, gdyż w konsekwencji wskazują na optymalne leczenie farmakologiczne chorych z STEMI.