Krytyczne niedokrwienie kończyny dolnej jest poważnym problemem klinicznym, związanym z mało efektywnym leczeniem medycznym. Liczba chorych z krytycznym niedokrwieniem kończyny wzrasta, wraz z wzrostem wieku. W chwili obecnej do 40% chorych z krytycznym niedokrwieniem kończyny wymaga jej amputacji, a roczna śmiertelność w tej grupie chorych wynosi do 20%. W leczeniu wykonuje się rewaskularyzację chirurgiczną lub przezskórną wewnątrznaczyniową, natomiast w przypadkach nie zakwalifikowanych do rewskularyzacji wykonuje się amputację kończyny. Jedną z strategii wspomagającej leczenie jest terapeutyczna angiogeneza z wytworzenie nowych naczyń z uprzednio istniejącej sieci naczyniowej. Czynnik wzrostu hepatocytów (hepatocyte growth factor, HGF) jest silnym stymulatorem tworzenia nowych naczyń, co wykazano w badaniach przedklinicznych.

 

Ocena bezpieczeństwa domięśniowego podawania HGF w obrębie krytycznie niedokrwionej kończyny.

Grupę badaną stanowiło  chorych w wieku ≥ 40 lat z krytycznym niedokrwieniem kończyny definiowanej jako ciężkie, przewlekłe i z powikłaniami niedokrwienie kończyny z owrzodzeniami, zgorzelą i bólem spoczynkowym. W grupie chorych z bólem kończyny lub owrzodzeniami do badania włączano chorych z przezskórną prężnością tlenu < 40 mm Hg i/lub ciśnieniem na paluchu < 50 mm Hg, a na kostce < 70 mm Hg. Dodatkowo chorzy nie byli kwalifikowani do zabiegów rewaskularyzacyjnych.

Randomizacja do grupy placebo (n = 26 chorych), do grupy w której podawano małą dawkę HGF (0,4 mg w 0., 14. i 28. dniu badania) (n = 26 chorych), do grupy w której podawano średnią dawkę (4,0 mg w 0. i 28. dniu badania) (n=25 chorych) i do grupy dużej dawki (4,0 mg w 0., 14. i 28. dniu badania) (n = 27 chorych). Lek podawano domięśniowo w porcjach po 2 ml, 4 iniekcje powyżej i 4 iniekcje poniżej stawu kolanowego. U chorych w czasie wizyt kontrolnych oznaczano przezskórną prężność tlenu, wskaźnikiem kostka-ramię (ankle-brachial index, ABI) i wskaźnik ramię-paluch (toe-brachial index, TBI). Badania kontrolne w 1., 2., 3., 4., 5., i 7. tyg., w 3., 6., i 12. mies. Chorzy leczeni statynami i lekami przeciwpłytkowymi w przypadku barku przeciwwskazań.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: bezpieczeństwo leczenia poprzez wykluczenie procesów nowotworowych w okresie obserwacji i rozwoju proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej. Zmiany przezskórnej prężności tlenu, ciśnienie na paluchu i kostce, liczba amputacji i gojenie się zmian.

Średni wiek chorych wyniósł 70 lat, mężczyźni stanowili 63% badanych. Cukrzycę stwierdzono u 52%. Palacze – 78% badanych.

W klasie IV Rutherforda było 37% chorych, w V – 55% i w VI – 8%. Średnia przezskórna prężność tlenu – 23,2 mm Hg. Średnia wartość ABI – 0,41, TBI – 0,18. Średnia powierzchnia owrzodzeń – 4,1 cm².

Pierwszorzędowy punkt końcowy: liczba objawów ubocznych w przebiegu leczenia była porównywalna w grupach. Większość objawów ubocznych związana była z niedokrwieniem kończyny lub z powodu współistniejących chorób. Rozwój retinopatii obserwowano u 1 chorego w grupie placebo. Proces nowotworowy rozpoznano u 5 chorych, u 2 chorych w grupie placebo i w grupie niskiej dawki i u 1 chorego w grupie średniej dawki. Zmarło 7 chorych w czasie badania, po 2 chorych w grupie placebo, niskiej i wysokiej dawki i 1 chorych w grupie średniej dawki.

Największy wzrost przezskórnej prężności tlenu obserwowano w grupie w której podawano wysoką dawkę HGF (wzrost o 18,9 mm Hg), a porównywalne wyniki uzyskano w pozostałych grupach (wzrost o 8,7 mm Hg w grupie placebo, o 9,1 mm Hg w grupie małej dawki i o 7,7 mm Hg w grupie średniej dawki). Po wyłączeniu chorych u których prężności tlenu była ≥ 15 mm Hg przed rozpoczęciem leczenia, w grupie w której podawano wysoką dawkę HGF wzrost prężności tlenu był istotnie statystycznie wyższy niż w grupie placebo (23,9 vs 9,4 mm Hg, p = 0,018). Liczba chorych u których przezskórna prężność tlenu była > 30 mm Hg (klinicznie możliwe jest gojenie się ran) w grupie wysokiej dawki wzrosła z 31 do 80% chorych w 6 mies. obserwacji (w grupie placebo z 35 do 39%, w grupie małej dawki z 38 do 57% i w grupie średniej dawki z 56 do 67%). Nie obserwowano zmian pomiędzy grupami w wartości ABI i TBI. Również powierzchnia owrzodzeń była porównywalna pomiędzy grupami. W okresie badania nie było różnic pomiędzy grupami w liczbie chorych u których wykonano duże amputacje.

 

Domięśniowe podanie HGF jest bezpieczne i dobrze tolerowane przez chorych. Dalsze badania są potrzebne celem oceny skuteczności leczenia z poprawą gojenia się zmian i zmniejszeniem ryzyka amputacji kończyny u chorych z krytycznym niedokriwniem.