Wstęp. Cel badania
Z badań epidemiologicznych i obserwacji klinicznych wiadomo, że w godzinach 6-12 obserwuje się zwiększoną częstość MI, nagłych zgonów, niemego niedokrwienia i nasilenia objawów dusznicy bolesnej. Zatem stosowanie leków powinno być powiązane z dobowym rytmem zmian niedokrwienia mięśnia sercowego. Nowa postać diltiazemu w postaci powolnego uwalniania (GRD graded-release diltiazem), wykazuje szczyt działania pomiędzy 6-12 godzina po podaniu o godzinie 22, jak również wykazano, że takie podawanie leku wiąże się z lepszą biodostępnością. Celem pracy była ocena działania przeciwdusznicowego i przeciwniedokrwiennego GRD podawanego w różnych porach dnia, w różnych dawkach, u chorych z nadciśnieniem tętniczym.
Chorzy w wieku 33-84 lata, z przewlekła dusznica bolesną, z objawami wyzwalanymi przez wysiłek ustępujące po wypoczynku lub po Nt. Dodatkowo chorzy spełniali jedno z następujących kryteriów: angiograficznie stenoza >50% w dużym naczyniu nasierdziowym w badaniu wykonanym w ostatnich 2 latach lub dodatni wynik SPECT.
U chorych odstawiano na okres 2-3 tygodni pobierane leki przeciwdusznicowe z wyjątkiem Nt i atenololu w dawce ≤50 mg dziennie. W tym okresie wykonywano dwukrotnie próbę wysiłkową według protokołu Bruce`a. Jeżeli u chorego w ciągu 3 do 7 minut dochodziło do obniżenia ST chory był randomizowany do badania. Dodatkowo czas do obniżenia ST nie mógł przekraczać 15% czasu pomiędzy próbami. Chorzy randomizowani w stosunku 1:1:1:1:1 do grupy otrzymującej GRD w dawce 180 mg, 360 mg i 420 mg leku podawanego o 22, do grupy otrzymującej 360 mg leku o 8 godzinie i grupy otrzymującej placebo o 22 godzinie. Kontrolne próby wysiłkowe pomiędzy 16-20 i pomiędzy 7-11.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana czasu trwania próby wysiłkowej.
Drugorzędowy punkt końcowy: czas do objawów w czasie próby wysiłkowej i czas do początku obniżenia ST ≥1mm. Liczba ataków dławicowych w ciągu tygodnia, liczba zużytych tabletek Nt w ciągu tygodnia, zmiany BP i HR i DP (double product). Ocena bezpieczeństwa stosowanych dawek.
Średni wiek badanych 65 lat, mężczyźni stanowili 80% badanych. Średni wzrost 170 cm, średnia masa ciała 81 kg.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: średni czas trwania próby wysiłkowej wydłużył się w grupie placebo o 11 sek. (próba 16-20), a o 30.8 sek. dla dawki 180mg GRD (p<0.05), o 39 sek. dla dawki 360 mg (p<0.01) i o 36 sek. dla dawki 420 mg (p<0.05). Średni czas trwania próby w próbie wykonanej pomiedzy 7-11 wydłużył się o 12 sek. w grupie placebo, o 19.5 sek. w grupie otrzymującej 360 mg GRD rano p=NS. Natomiast w grupie chorych otrzymujących GRD wieczorem czas próby wykonanej rano wydłużył się o 47.5 sek. w grupie otrzymującej 180 mg leku (p<0.01), o 41 sek. w grupie otrzymującej 360 mg leku (p<0.01) i o 49.5 sek. w grupie otrzymującej 420 mg leku (p<0.01).
Drugorzędowy punkt końcowy: zarówno czas do początku objawów dusznicowych jak i obniżenie odcinka ST było podobne w grupach jak długość trwania wysiłku. Tylko w grupie otrzymującej 420 mg diltiazemu zmniejszyła się liczba ataków dusznicowych w ciągu tygodnia (p=0.0438), natomiast ilość tabletek spożywanych w ciągu tygodnia była porównywalna w grupach.
Liczba objawów ubocznych podobna w grupach. Najczęstszymi objawami ubocznymi były: obrzęki kończyn dolnych, zawroty głowy, zmęczenie, bradykardia, bóle głowy, blok av I stopnia.
Wnioski
Podawanie diltiazemu w formie GRD w porze wieczornej, powoduje wzrost tolerancji wysiłku u chorych z dusznicą bolesną przez okres ponad 24 godzin. Obserwowano prawie 4 krotny wzrost trwania wysiłku w okresie pomiedzy 7 a 11 godziną, w okresie najczęściej występujących incydentów sercowo-naczyniowych, w porównaniu do tej samej dawki leku podawanej rano.
Glasser SP, Gana TJ, Pascual LG, Albert KS. Efficacy and safety of a once-daily graded-release diltiazem formulation dosed at bedtime compared to placebo and to morning dosing in chronic stable angina pectoris. Am Heart J. 2005 Feb, 149(2), e1-9. [PMID]: 15846251.
drukuj
