Pomimo stosowania wysokich dawek statyn w prewencji wtórnej u chorych po ostrym zespole wieńcowym, ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych pozostaje w dalszym ciągu wysokie. Jest ono związane głównie z brakiem uzyskania docelowych wartości LDL i utrzymywaniem się przewlekłego stanu zapalnego. Wydzielnicza fosfolipaza A2 (secretory phospholipase A2, sPLA2) reprezentuje rodzinę izoenzymów, które bezpośrednio i pośrednio zaangażowane są w patofizjologię miażdżycy. W badaniach populacyjnych wykazano, że wysokie stężenie izoenzymu IIa fosfolipazy sPLA2 stanowi czynnik ryzyka zdarzeń wieńcowych u chorych ze stabilną i niestabilną dusznicą bolesną i jest powiązane ze zgonami u chorych z ostrym zawałem serca oraz zdarzeniami naczyniowo-sercowymi u pozornie zdrowych osób. Warespladib jest nowym selektywnym inhibitorem sPLA2-IIA, obniżającym stężenia sPLA2 o ponad 90%, LDL o 12–18% i CRP o 20–40% u chorych ze stabilną chorobą wieńcową.

 

Ocena bezpieczeństwa i skuteczności działania warespladibu w dawce 500 mg w porównaniu z placebo, w terapii wspomagającej atorwastatynę w dawce 80 mg dziennie, u chorych z ostrym zespołem wieńcowym.

Grupę badaną stanowiło 625 chorych z ostrym zespołem wieńcowym, wyrażających zgodę na leczenie.

 

Randomizacja do grupy leczonej warespladibem w dawce 500 mg dziennie (n=313) lub do grupy placebo (n=312). Wszyscy chorzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg dziennie. Kontrolne badanie po 2., 4., 8., 16., i 24 tygodniu, a następnie co miesiąc do zakończenia badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: procentowa zmiana stężenia LDL po 8. tygodniu leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany stężenia sPLA2 i CRP. W ocenie klinicznej MACE (major adverse cardiac events) niestabilna dusznica bolesna, zawał, udar lub pilna rewaskularyzacja do 60 dni od przebytego ostrego zespołu wieńcowego, zgon po 6 miesiącach leczenia.

Średni wiek chorych wynosił 59 lat, 75% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 87% chorych, dusznicę bolesną u 70%, cukrzycę u 27,5%, hiperlipidemię u 37%, incydenty mózgowe u 4%, chorobę naczyń obwodowych u 6,5%. Palacze – 23% badanych. Średni BMI – 29,1 kg/m². Średnie stężenie LDL 3,35 mmol/l, CRP – 8,6 mg/l, sPLA2-IIa 23,6 pmol/l i IL-6 – 5,2 pg/ml.

Zawał serca z uniesieniem odcinka ST rozpoznano u 41,5% chorych, bez uniesienia odcinka ST u 35%, niestabilną dusznicę bolesną u 23,5%. Średni czas od początku ostrego zespołu wieńcowego do randomizacji wyniósł 57 godzin.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: po 8 tygodniach leczenia stężenie LDL uległo obniżeniu o 49,6% w porównaniu z wartościami wyjściowymi w grupie leczonej warespladibem i o 43,4% w grupie placebo (p=0,00211). Różnica ta pozostała istotna statystycznie po 16 (p=0,0071) i 24 tygodniach leczenia (p=0,0269). W podgrupie chorych ze stężeniem LDL <1,8 mmol/l osiągnięto obniżenie stężenia o 70,3% v. 59,9% (p=0,011), odpowiednio w grupach.

Drugorzędowy punkt końcowy: stężenie sPLA2-IIa było istotnie statystycznie niższe we wszystkich przedziałach czasowych badania. Na zakończenie badania stężenie sPLA2-IIa było o 78,5% niższe od wartości wyjściowej w grupie leczonej i o 6,4% w grupie placebo (p<0,0001). Podobnie stężenie CRP było o 79,8% v. 77,0% niższe odpowiednio w grupach (p=0,02). W podgrupie chorych ze stężeniem CRP <3 mg/l było ono niższe o 78,2% v. 68,8% (p=0,04). W grupie leczonej warespladibem 26,9% chorych osiągnęło stężenie LDL <1,8 mmol/l i CRP <1 mg/l w porównaniu z 15,9% chorych w grupie placebo po 24 tygodniach leczenia.

MACE stwierdzono u 7,3% chorych w grupie leczonej warespladibem i u 7,7% chorych w grupie placebo. Poszczególne składowe punktu wystąpiły z podobną częstością.

Objawy uboczne obserwowano z podobną częstością w grupach. Wzrost stężenia markerów uszkodzenia wątroby powyżej trzykrotnej górnej granicy normy stwierdzono u 9,9% chorych w grupie leczonej i u 8,7% chorych w grupie placebo. W czasie badania chorzy pozostawali bezobjawowi. Nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT ani wzrostu ciśnienia tętniczego w grupie leczonej warespladibem. Badanie przerwało 27% i 30% chorych odpowiednio w grupach.

 

Warespladib skutecznie obniża stężenie LDL i markerów zapalnych u chorych z ostrym zespołem wieńcowym dodatkowo leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg dziennie. Nie obserwowano różnic w liczbie zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie leczonej warespladibem w porównaniu z grupą placebo.