W leczenie chorych z zakrzepicą żył lub zatorowością płucną konieczne jest stosowanie heparyn co najmniej przez 5 dni i kontynuowanie leczenia przeciwkrzepliwego doustnie przez 3 mies. Dawkowanie heparyny niefrakcjonowanej (UFH) wymaga korygowania pod kontrolą czasu częściowej aktywacji tromboplastyny (activated partial thromboplastin time, aPTT), dlatego chętnie zastępowana jest heparynami drobnocząsteczkowymi, które nie wymagają takiego nadzoru, pomimo że stosowanie ich wiąże się ze wzrostem kosztów leczenia. Heparyna niefrakcjonalna jest rutynowo stosowana dożylnie. Podawanie podskórne UFH w stałych dawkach zależnych od masy ciała chorego, bez potrzeby kontrolowania aPTT, jest zachęcającą metodą postępowania u chorych z zakrzepicą żylną.

Cel badania
Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania podskórnego UFH bez monitorowania aPTT i heparyny drobnocząsteczkowej (low-molecular-weight heparin, LMWH) w początkowym okresie leczenia choroby żylnej zatorowo-zakrzepowej.

Randomizacja do grupy leczonej UFH, pierwsza dawka 333 U/kg m.c., a następne 250 U/kg m.c. podskórnie 2 razy dziennie (n = 355 chorych) lub do grupy otrzymującej heparynę drobnocząsteczkową, enoksaparynę lub dalteparynę w dawce 100 IU/kg (n = 353 chorych). Wraz z heparyną podawano warfarynę, kontynuując leczenie warfaryną w monoterapii przez okres co najmniej 3 mies. w dawce utrzymującej INR w granicach 2,0-3,0.

UFH i LMWH podawano przez co najmniej 5 dni do czasu uzyskania stabilnego wydłużenia INR ≥ 2,0 przez kolejne 2 dni. Chorzy oceniano po 3 dniach oraz po 1 i 3 mies. W przypadku nawrotu zakrzepicy lub objawów krwawienia chorzy byli oceniani ponownie. Nagły zgon klasyfikowano jako zgon w przebiegu zatoru płucnego. Krwawienia duże definiowano jako spadek hemoglobiny o co najmniej 2 g/dl lub potrzebę podania 2 lub więcej jednostek krwi lub występowanie krwawień zagrażających życiu.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: nawrót zatorowości obwodowej w obserwacji 3-miesięcznej. Ocena bezpieczeństwa – odsetek chorych z dużymi krwawieniami w czasie 10 dni od randomizacji.

Średni wiek chorych wyniósł 60 lat, mężczyźni stanowili 55% badanych. Proces nowotworowy stwierdzono u 16% chorych, przebytą zatorowość obwodową u 10%, zakrzepicę żył głębokich u 81% chorych, zatorowość płucną u 19% chorych. Chorzy leczeni szpitalnie stanowili 68% badanych. Enoksaparynę otrzymywało 26% chorych, dalteparynę – 74% chorych z grupy otrzymującej LMWH. Heparynę niefrakcjonalną podawano średnio przez 6,3 dni, a LMWH przez 7,1 dnia. Po 5 dniach leczenia u 84 chorych z grupy UFH i u 44 z grupy LMWH zakończono leczenie przeciwkrzepliwe podskórne z powodu uzyskania INR > 3,0.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: nawrót zatorowości obwodowej wystąpił u porównywalnej liczby chorych w grupach. Zatorowość obwodowa wystąpiła u 13 chorych (3,8%, n = 345) z grupy UFH i u 12 chorych (3,4%, n = 352) z grupy LMWH (p = 0,002 dla noninferiority). Zatorowość płucna wystąpiła u 2 chorych z grupy UFH i u 4 chorych z grupy LMWH, natomiast zakrzepica żył głębokich odpowiednio u 11 i 8 chorych.

W czasie 10 dni po randomizacji duże krwawienia wystąpiły u 4 chorych (1,1%, n = 348) z grupy UFH i u 5 chorych (1,4%, n = 352) z grupy LMWH – różnica nieistotna statystycznie. Po 3 mies. duże krwawienia stwierdzono u 6 chorych (1,7%) w grupie UFH, w tym 1 zakończone zgonem i u 12 chorych (3,4%) w grupie LMWH, w tym 1 zakończone zgonem.

W trakcie 3-miesięcznej obserwacji zmarło 18 chorych (5,2%) w grupie UFH i 22 chorych (6,3%) w grupie LMWH.

W grupie leczonej UFH czas aPTT (pomiędzy 6.00 rano a godziną przyjęcia kolejnej dawki rannej leku) określono u 197 chorych. Czas krótszy niż 60 s miało 39 chorych, czas pomiędzy 60-85 s – 37 chorych i czas > 85 s 121 chorych.

U chorych z zatorowością żylną stała dawka heparyny niefrakcjonowanej podawana podskórnie jest równie skuteczna i bezpieczna jak heparyna drobnocząsteczkowa. Możliwe jest zastosowanie tej metody leczenia u chorych leczonych ambulatoryjnie z powodu zakrzepicy żylnej.