Odpowiedź na klopidogrel jest bardzo zmienna w leczonych chorych. Wiadomo, że brak lub osłabiona odpowiedź na lek wiąże się z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z ostrym zespołem wieńcowym, szczególnie po zabiegach inwazyjnych na naczyniach wieńcowych (percutaneous coronary intervention, PCI). Farmakokinetyka klopidogrelu zależy od jego wchłaniania w przewodzie pokarmowym i przemian metabolicznych w wątrobie, które to procesy zależą od białek kodowanych przez geny cechujące się znacznym polimorfizmem. Polimorfizm genów określono dla białka uczestniczącego w absorpcji klopidogrelu (ABCB1), metabolicznej aktywności enzymów przekształcających klopidogrel do formy aktywnej (CYP3A5 i CYP2C19) i aktywności biologicznej receptorów blokowanych przez klopidogrel (P2RY12 i ITGB3).

 

Powiązanie polimorfizmu genów uczestniczących w absorpcji, przekształceniu klopidogrelu i jego aktywności biologicznej z ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych po ostrym zawale serca.

Grupę badaną stanowiło 2208 chorych w wieku ≥18 lat, z podwyższonymi stężeniami CK lub CKMB dwa razy powyżej górnej granicy normy lub podwyższonymi stężeniami troponin, z objawami ostrego zawału serca trwającymi < 48 godz. i zmianami odcinka ST lub obecnością patologicznego załamka Q w badaniu EKG. Do badania włączono chorych po co najmniej 30 dniach od przebytego zawału.

Pacjenci byli leczeni trombolitycznie, mieli wykonane PCI, lub byli leczeni objawowo. Do oceny włączono chorych u których stosowano klopidogrel. Średnia dawka nasycająca klopidogrelu wyniosła 300 mg (<300 mg otrzymało 36% chorych, 300-375 mg – 50% i 450-900 mg – 15%). Typowanie genetyczne wykonano dla alleli CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*4, CYP2C19*5, CYP2C19*17, dla CYP3A5*3 oraz P2RY12 i ITGB3.

W ciągu roku zmarło 225 chorych, a zawał lub udar rozpoznano u 94 chorych. W porównaniu z grupą chorych w której nie stwierdzono zdarzeń niepożądanych (n = 1914 chrych), grupa 294 chorych u których stwierdzono MACE była starsza (75 vs 65 lat, p < 0,001), częściej stwierdzono nadciśnienie tętnicze (72 vs 56% chorych, p < 0,001), przebyty zawał (25 vs 16% chorych, p < 0,001), przebytą rewaskularyzację (28 vs 18% chorych, p < 0,001), niewydolność serca (12 vs 3% chorych, p < 0,001), cukrzycę (41 vs 30% chorych, p < 0,001), przewlekłą niewydolność nerek (10 vs 4% chorych, p < 0,001), przebyty udar (8 vs 4% chorych, p = 0,005), chorobę naczyń obwodowych (19 vs 8% chorych, p < 0,001), przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (10 vs 4% chorych, p < 0,001). Wskaźnik ryzyka GRACE 186 vs 158 punktów odpowiednio w grupach (p < 0,001). Natomiast chorzy z tej grupy rzadziej byli kierowani do PCI (47 vs 73% chorych, p < 0,001) i leczenia trombolitycznego (9 vs 17% chorych, p < 0,001), jak i mniej chorych otrzymywało statyny (80 vs 92% chorych, p < 0,001) i BB (66 vs 87% chorych, p < 0,001).

 

Nosicielstwo genu CYP3A5, P2RY12 i ITGB3 oraz poszczególnych wariantów genu CYP2C19 nie było związane z ryzykiem wystąpienia zgonu, zawału czy udaru. Natomiast ryzyko wzrastało w przypadku nosicielstwa allelu ABCB1 z genotypem CT lub TT w porównaniu z genotypem CC (typ dominujący, wild-type allele) oraz obecnością co najmniej dwóch wariantu allelu CYP2C19 (*2, *3, *4, *5) odpowiedzialnego utratę funkcji enzymu metabolizującego klopidogrel w porównaniu z brakiem lub jednym wariantem allelu.

Chorzy z dwoma wariantami allelu ABCB1 (genotyp TT) mieli wyższe ryzyko zdarzeń niepożądanych w obserwacji rocznej (15,5% chorych) niż chorzy z genotypem CC (10,7% chorych) (HR 1,72; 95% CI 1,20-2,47; p = 0,007). Podobnie nosiciele genu CYP2C19 z wersjami genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymów z utratą funkcji mieli częściej zdarzenia sercowo-naczyniowe niż chorzy z prawidłowymi genami (21,5 vs 13,3% chorych, HR 1,98; 95% CI 1,10-3,58; p = 0,003). Analiza z dobieraniem chorych parami (propensity-score matching) potwierdziła wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych u chorych z wariantami alleli odpowiedzialnych za utratę funkcji kodowanych enzymów (HR 2,14; 95% CI 1,09-4,17).

W grupie 1535 chorych u których wykonano PCI, u których stwierdzono obecność dwóch nieprawidłowych wariantów alleli CYP 2C19 ryzyko zgonu, zawału i udaru było 3,58 razy większe niż w grupie chorych z prawidłowymi wariantami alleli (HR 3,58; 95% CI 1,71-7,51; p = 0,009). Obecność co najmniej dwóch wersji alleli CYP2C19 i dwóch wariantów alleli ABCB1 związane było ze szczególnie wysokim ryzykiem wystawienia powikłań (HR 5,31; 95% CI 2,13-13,20; p = 0,009).

 

U chorych z ostrym zawałem serca leczonych klopidogrelem nosicielstwo alleli CYP2C19 odpowiedzialnych za utratę funkcji enzymu metabolizującego klopidogrel wiąże się z wysoką częstością zdarzeń serowo-naczyniowych w porównaniu z grupą chorych nie będących nosicielami tych alleli. Różnica ta jest szczególnie wyraźna w grupie chorych leczonych inwazyjnie.