Pomimo istotnego postępu w leczeniu farmakologicznym, zastosowaniu urządzeń wspomagających leczenie jak kardiowerter-defibrylator i układ resynchronizujący postęp niewydolności serca jest nieuchronny. U wielu chorych rozpoznaje się zaawansowaną przewlekła niewydolność serca (advanced chronic heart failure, ACHF) charakteryzującą się wysoką śmiertelnością, częstymi hospitalizacjami, znacznym ograniczeniem wydolności fizycznej, złą jakością życia, oraz pogorszeniem wskaźników hemodynamicznych. Postępująca niewydolność lewej komory jest punktem wyjścia ACHF, dlatego leki o korzystnym bezpośrednim działaniu inotropowym lub lusitropowym powinny poprawiać wyniki leczenia chorych. Enoksimon bezpośrednio blokuje fosfodiesterazę IIIa i IIIb związaną z siateczka sarkoplazmatyczną, prowadząc do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP. W dużych dawkach podobnie jak i inne inhibitory fosfodiesterazy powodują wzrost śmiertelności w porównaniu do grupy placebo. W małych dawkach lek poprawia parametry hemodynamiczne i tolerancję wysiłku.

 

Ocena skuteczności małej dawki enoksimonu stosowanego łącznie z konwencjonalnym leczeniem farmakologicznym u chorych z ACHF.

Badanie przeprowadzano w Ameryce (ESSENTIAL-I), oraz w Europie (ESSENTIAL-II). Randomizacja do grupy placebo lub leczonej enoksimonem. W badaniu ESSNTIAL-I włączono n = 450 chorych do grupy placebo i n = 454 chorych do grupy leczonej, w badaniu ESSENTIAL-II odpowiednio n = 478 i n = 472 chorych. Leczenie enoksimonem rozpoczynano od dawki 25 mg i po 1-2 tyg. zwiększano do 50 mg dziennie. Kontrolne badanie po 1, 2, 4, 6, 8, 9, i 12 mies., a następnie co 4 mies. do zakończenia badania. Po 6 i 12 mies. wykonywano 6 min test korytarzowy (6-minute walk test, 6MWT) i oceniano stan zdrowia (patient global assessment, PGA).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: klinicznie punkt złożony zgon lub leczenie szpitalne, zmiana w 6MWT i PGA w 6 mies. obserwacji.

Średni wiek chorych wyniósł 62 lat, mężczyźni stanowili 80% badanych. Średnia wartość EF – 23,5%, SBP – 116 mm Hg, HR – 75 bpm.

W III klasie NYHA było 91% chorych, w IV klasie – 9%. Kardiomiopatię niedokrwienną rozpoznano u 56% badanych. Średni czas trwania niewydolności serca 89 mies. Średni wymiar końcowo rozkurczowy lewej komory – 6,99 cm, Średni przebyta odległośc w 6MWT – 283 m.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w okresie trwania badania zmarło 196(21,2%) chorych w grupie leczonej enoksimonem i 203(21,9%) chorych w grupie placebo (HR 0,97; 95% CI 0,80-1,17; p = 0,73). Również punkt złożony, zgon lub leczenie szpitalne, wystąpił z podobną częstością w grupach, u 458(49,5%) vs 465(50,1%) chorych odpowiednio w grupach (HR 0,97; 95% CI 0,84-1,12; p = 0,71). Wyniki uzyskane w badaniu ESSENTIAL-I i ESSENTIAL-II były zgodne z wynikami uzyskanymi z obu badań. Nie wykazano różnic w uzyskanych wyników pomiędzy poszczególnymi podgrupami chorych uwzględniając płeć, wiek, klasę NYHA, przebyta odległość w 6MWT, etiologię kardiomiopatii, wielkość EF, SBP i HR.

W analizie dokonanej po przerwaniu badania wykazano, że lepsze wyniki uzyskano w grupie leczonej enoksimonem w drugiej połowie badania zarówno w liczbie zgonów jak i hospitalizacji.

W badaniu ESSENTIAL-I po 6 mies. w grupie leczonej enoksimonem przebyta odległośc w 6MWT wzrosła o 10 m, a w grupie placebo wynik był porównywalny z wynikiem wyjściowym (p = 0,0025). W badaniu ESSENTIAL-II zwiększenie przebytego dystansu obserwowano w obu grupach o 16,5 i 15 m (p = 0,82). Natomiast zmiany w PGA były podobne w obu badaniach i poprawę obserwowano u 43% chorych w grupie leczonej enoksimonem i u 46% chorych w grupie placebo w badaniu ESSENTIAL-I, a w badaniu ESSENTIAL-II u odpowiednio u 29 vs 31% chorych.

Objawy uboczne obserwowano z podobną częstością w grupach, z wyjątkiem większej liczby chorych z kołataniami serca (p = 0,01) oraz z biegunką (p = 0,0001) w grupie leczonej enoksimonem.

 

Mała dawka enoksimonu stosowana u chorych z postępującą niewydolnością serca wydaje się być bezpieczna, jednak nie poprawia ona wyników leczenia.