Hormony tarczycy zmieniają metabolizm lipidów i wydatkowanie energii poprzez wpływ na transkrypcję genów regulatorowych. Wątroba, pośrednicząc w regulacji i metabolizmie lipidów, jest głównym narządem docelowym dla hormonów tarczycy. W wyniku działania hormonów tarczycy obserwuje się spadek stężenia cholesterolu, TG i lipoproteiny A, z przyspieszeniem wchłaniania zwrotnego cholesterolu. Podstawowymi mechanizmami prowadzącymi do tych zmian są zmniejszenie ekspresji PCSK-9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) oraz glikoproteiny odpowiadającej za regulację stężenia LDL. Słabsza ekspresja PCSK-9 prowadzi do zwiększenia ilości receptorów dla LDL i przyspieszonego wychwytu LDL z krążenia. Ponadto zwiększa się liczba receptorów resztkowych, głównie SR-B1 (scavenger receptors B1) wychwytując z krążenia utlenowane cząstki LDL i zwiększając stężenie Apo A-1. Z kolei aktywacja cytochromu CYP7A1 przyspiesza przemianę cholesterolu do kwasów żółciowych wydalanych do żółci, a aktywacja białek transportowych ABCG5/ABCG8 przyspiesza jego wchłanianie. Eprotirom (KB2115) jest agonistą receptora tyreotropowego o sile porównywalnej do działania trójjodotyroniny (T3), do stosowania doustnego raz dziennie.

 

Ocena bezpieczeństwa stosowania i wpływu eprotiromu na stężenie lipidów, przy podawaniu łącznie ze statynami.

Grupę badaną stanowiło 189 chorych, z pierwotną hipercholesterolemią, ze stężeniem LDL >166 mg/dl, w trakcie leczenia simwastatyną do 40 mg dziennie lub atorwastatyną do 20 mg dziennie, bez objawów niewydolności serca, z prawidłową czynnością tarczycy.

Randomizacja do grupy placebo (n=49), do grupy otrzymującej 25 μg leku dziennie (n=48), do grupy otrzymującej 50 μg leku (n=48) lub do grupy otrzymującej 100 μg leku (n=44). W grupach otrzymujących więcej niż 25 μg leku dziennie, dawkowanie rozpoczynano od 25 μg z podwojeniem dawki co 2 tygodnie. Leczenie trwało 12 tygodni, obserwację zakończono po 16 tygodniach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w stężeniu LDL po 12 tygodniach leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany w stężeniu cholesterolu, HDL, TG, wolnych kwasów tłuszczowych, apolipoproteiny A-1 i apolipoproteiny B po 12 tygodniach leczenia. Ocena bezpieczeństwa leczenia.

Średni wiek chorych wynosił 60 lat, 65% badanych stanowili mężczyźni. Średni BMI – 27,5 kg/m², średnie stężenie cholesterolu wynosiło 213 mg/dl, LDL – 140 mg/dl, HDL – 51 mg/dl i TG – 142 mg/dl. 88% chorych było leczonych simwastatyną i 12% atorwastatyną.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: stężenie LDL uległo obniżeniu o 7% w grupie placebo, o 22% w grupie otrzymującej 25 μg leku (p<0,001), o 28% w grupie otrzymującej 50 μg leku (p<0,001) i o 32% w grupie otrzymującej 100 μg eprotiromu (p<0,001). Obniżenie LDL <100 mg/dl po 12 tygodniach leczenia stwierdzono u 6% chorych w grupie placebo i u 36%, 50% i 57% chorych odpowiednio w grupach leczonych.

Drugorzędowy punkt końcowy: podobny stopień zmian stwierdzono w przypadku stężenia apolipoproteiny B, ze spadkiem stężenia o 6%, 20%, 24% i 30% odpowiednio w grupie placebo, małej, średniej i dużej dawki eprotiromu. Stężenie TG: wzrost o 5% w grupie placebo i spadek o 16% w grupie otrzymującej 25 i 50 μg leku i o 33% w grupie otrzymującej 100 μg. Stężenie lipoproteiny A spadło o 10%, 27%, 32% i 41% odpowiednio w grupach, a największą redukcję jej stężenia obserwowano w grupie chorych z wyjściowym stężeniem lipoproteiny A ≥70 mg/dl.

W czasie leczenia obserwowano spadek stężenia tyroksyny (T4), ale wartości utrzymywały się w granicach normy, natomiast nie obserwowano zmian w stężeniu TSH i T3. Przez cały okres badania czynność serca pozostawała stała we wszystkich leczonych grupach. Nie obserwowano zaburzeń rytmu, czy też wydłużenia odstępu QT.

 

Eprotirom, analog hormonu tarczycowego, może być atrakcyjnym lekiem wspomagającym leczenie statynami, szczególnie u chorych z mieszaną dyslipidemią.