Autosomalnie dominująca hipercholesterolemia rodzinna związana jest z przedwczesnym rozwojem miażdżycy i choroby wieńcowej. U asymptomatycznych dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią rodzinną stwierdza się pogrubienie kompleksu intima-media, zwiększa sztywności tętnic szyjnych i dysfunkcję śródbłonka. Z tego powodu zaleca się w tej grupie chorych leczenie celem osiągnięcia wymaganych stężeń lipidów, z stężeniem LDL < 110 mg/dl. Dieta i zmiana stylu życia jest uzupełnieniem stosowanego leczenia. W leczeniu obok statyn proponuje się stosowanie ezetimibu, leku hamującego wchłanianie cholesterolu poprzez hamowanie białka Niemanna-Picka  transportującego cholesterol. Leczenie ezetimibem wiąże się z dodatkowy spadkiem stężenia LDL średnio o 14% u dorosłych chorych.

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa ezetimibu i simwastatyny w porównaniu z monoterapią simwastatyną w grupie dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią rodzinną.

Grupę badaną stanowiło 248 chorych w wieku ≥ 10 i ≤ 17 lat, w co najmniej drugim okresie rozwoju płciowego (skala Tannera), o masie ciała co najmniej 40 kg z rozpoznaną hipercholesterolemią rodzinną. Do badania włączano osoby przestrzegające zaleceń dietetycznych według rekomendacji AAP (American Academy of Pediatrics), z stężeniem TG ≤ 350 mg/dl i LDL > 159 mg/dl.

Randomizacja w I etapie badania trwającym 6 tyg. do 6 grup otrzymujących 10 , 20 lub 40 mg simwastatyny z 10 mg ezetimibu lub placebo. W II etapie trwającym 26 tyg. chorzy otrzymywali 40 mg simwastatyny z 10 mg ezetimibu (n = 128 chorych) lub placebo (n = 122 chorych). W III etapie trwającym 20 tyg. w próbie otwartej, wszystkich chorych leczono 10 lub 20 mg simwastatyny i 10 mg ezetimibu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: procentowa zmiana stężenia LDL w grupach leczonych simwastatyna i ezetimibem w porównaniu z monoterapia simwastatyną po 6 tyg. leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany innych parametrów lipidowych po 6 tyg. leczenia.  Zmiany stężenia LDL w poszczególnych grupach. Liczba chorych u których osiągnięto wartości docelowe w stężeniu LDL po 33 tyg. leczenia. Bezpieczeństwo stosowanego leczenia.

Średni wiek chorych wyniósł 14 lat, chłopcy stanowili 58% badanych. Rodzinne obciążenie przedwczesną chorobą wieńcową (choroba wieńcowa w pierwszym stopniu pokrewieństwa u mężczyzn w wieku < 55 lat, u kobiet < 65 lat) u 39% badanych. Średnie stężenie LDL – 222 mg/dl.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: obniżenie stężenia LDL było istotne statystycznie większe w grupie leczonej różnymi dawkami simwastatyny i ezetimibem w porównaniu z monoterapią simwastatyna po 6 tyg. leczenie, odpowiednio o 49,5% vs 34,4% (p < 0,01). Analiza podgrup badania nie wykazała różnic w obniżeniu stężenia LDL w zależności od płci, rasy wyjściowego stężenia TG, LDL i HDL.

Drugorzędowy punkt końcowy: podobną różnice pomiędzy grupami obserwowano w obniżeniu stężenia cholesterolu (p < 0,01), non-HDL (p < 0,01), apo B (p < 0,01). Nie obserwowano różnic w stężeniu HDL (p = 0,95) i TG (p = 0,48). Obniżenie stężenia LDL było istotnie statystycznie większe we wszystkich grupach otrzymujących ezetimib z simwastatyną w porównaniu do grup otrzymujących samą simwastatynę i wyniosło dla grupy otrzymującej 10, 20, 40 mg simwastatyny z ezetimibem  odpowiednio 46,7, 49,5 52,1% vs 30,4, 34,3 i 38,6% (p < 0,01 dla wszystkich). Zadawalający stopień obniżenia stężenia LDL (< 130 mg/dl) osiągnęło 77% chorych w grupie leczonej simwastatyna i ezeytmibem w porównaniu z 53% chorych leczonych tylko simwastatyną. Docelowy stopień obniżenia LDL (< 110 mg/dl) obserwowano u 63 vs 27% chorych (p < 0,01). Po 33 tyg. leczenia stopień obniżenia LDL był istotnie statystycznie większy w grupie leczonej ezetimibem i simwastatyną w porównaniu do monoterapii simwastatyną (p < 0,01).

Nie obserwowano różnic pomiędzy grupami w ilości objawów ubocznych. Wzrost stężenia enzymów wątrobowych (u 6 chorych) i mięśniowych (u 2 chorych) nie wiązał się z objawami klinicznymi. U 8 chorych (7 chorych otrzymywało ezetimib i simwastatynę) zgłaszało bóle mięśniowe. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami w masie ciała badanych, dojrzewaniu seksualnym, stężeniach hormonów sterydowych. Tylko u 7 chorych przerwano leczenie z powodu objawów ubocznych.

 

Leczenie ezetimibem z simwastatyną jest bezpieczne, dobrze tolerowane i wiąże się z większą redukcją stężenia LDL w porównaniu z monoterapią simwastatyną u dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią rodzinną.