Wstęp. cel badania
Obecność genów kodujących proteinę aktywującą 5-lipoksygenazę (FLAP-5lipoxygenase activating protein) powoduje 2-kotny wzrost ryzyka MI. Drogą leukotrienową, FLAP powoduje aktywację leukotrienu B4, który jest jednym z najważniejszych chemokinin mediatujacych proces zapalny w tętnicach. Chorzy z MI z obecnością genów FLAP produkują więcej leukotrienu B4 niż grupa kontrolna. Jedną z metod leczenia może być blokowanie FLAP za pomocą związku DG-031.
Do badań włączono chorych z udokumentowanym zawałem serca i obecnością genów FLAP lub hydrolazy leukotrienu A4. Chorzy wcześniej badano i poszukiwano w kierunku obecności genów FLAP. Chorzy w wieku 40-75 lat.
DG-031 wiąże się z białkiem FLAP powodując inhibicję działania proteiny. Chorzy włączeni do badania byli randomizowani do 6 grup: grupy leczenia dawką 250mg/dzień n=64, 500mg/dzień n=64 chorych i n=750mg/dzień n=63 chorych. Chorzy w poszczególnych grupach byli randomizowani w stosunku 1:1 (leczeni vs placebo). Po 4 tygodniach leczenia, następował okres 2-tygodniowego wypłukania leku i wykonywano cross-over w grupach. Grupa uprzednio otrzymująca lek otrzymywała placebo i odwrotnie. Ponownie chorzy przyjmowali leki przez okres 4 tygodni.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Zmiany w poziomie biomarkerów związanych z uszkodzeniem mięśnia sercowego.
Drugorzędowy punkt końcowy: Skuteczność DG-031 w zależności od dawki.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: W dawce 750mg/dobę DG-031 powodował obniżenie leukotrienu B4 -0.30 (95%CI;-0.49 do -0.11) p=0.003, mieloperoksydazy -0.13 (95%CI;-0.24 do -0.02) p=0.02 oraz poziomu leukotrienu E4 w moczu 0.24(95%CI;0.14 do 0.34) p<0.001.
Drugorzędowy punkt końcowy: W żadnej z dawek DG-031 nie powodował obniżenia hsCRP. Inhibitor FLAP był dobrze tolerowany i nie związany z poważnymi objawami ubocznymi.
Wnioski
U chorych z genetyczną odmianą 2 genów kodujących szlak leukotrienowy, DG-031 jest specyficznym, zależnym od dawki supresorem aktywności biomarkerów związanych z MI.
Hakonarson H, Thorvaldsson S, Helgadottir A, Gudbjartsson D, Zink F, Andresdottir M, Manolescu A, Arnar DO, Andersen K, Sigurdsson A, Thorgeirsson G, Jonsson A, Agnarsson U, Bjornsdottir H, Gottskalksson G, Einarsson A, Gudmundsdottir H, Adalsteinsdottir Effects of a 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor on biomarkers associated with risk of myocardial infarction: a randomized trial. JAMA. 2005 May 11, 293(18), 2245-56. [PMID]: 15886380.
drukuj
