Około 50 % dorosłej populacji Europy ma nadwagę. Otyłość zwiększa ryzyko nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i miażdżycy, czynników chorób sercowo-naczyniowych będących główną przyczyna zgonów na świecie. Również z otyłością wiąże się zmniejszenie jakości życia. W chwili obecnej niewiele leków jest dostępnych i bezpiecznych w leczeniu otyłości, dlatego trwają poszukiwania dobrze tolerowanych leków. Liraglutyd jest analogiem ludzkiego glukagonopodobnego peptydu 1 (glukagon-like peptide-1, GLP-1), jednak w przeciwieństwie do natywnego GLP-1 okres półtrwania nie wynosi 1-2 minuty, lecz 13 godzin, co powoduje że może być stosowany raz na dobę w podawany podskórnie. W chorych z cukrzycą powoduje spadek masy ciała, obniżenie stężenia hemoglobiny glikowanej, poprawia funkcję komórek β, jak i normalizuje ciśnienie tętnicze. Mechanizmy leżące u podstawy działania są prawdopodobnie wypadkową działania na przewód pokarmowy i układ ośrodkowy. Lek ten zmniejsza apetyt, zapotrzebowanie na energię i opóźnia opróżnianie żołądka, oraz  blokuje jądra w ośrodkowym układzie nerwowym związane z regulacją apetytu.

 

Ocena skuteczności liraglutydu w powiązaniu z dietą i zwiększoną aktywnością fizyczną na zmniejszenie masy ciała w porównaniu do orlistatu - inhibitora lipazy trzustkowej i jelitowej – u chorych z otyłością.

Grupę badaną stanowiło 564 chorych w wieku 18-65 lat, z masa ciął 30-40 kg/m², z zmianami masy ciała < 5% w ciągu ostatnich 3 miesięcy i stężeniem glukozy na czczo < 7,0 mmol/l. Do badania nie włączano chorych stosujących inne leki odchudzające, po przebytym leczeniu chirurgicznym otyłości i z poważnymi chorobami narządów wewnętrznych.

Randomizacja do grupy otrzymującej placebo (n = 98 chorych), liraglutyd w dawce 1,2 mg podskórnie (n = 95 chorych), w dawce 1,8 mg (n = 90 chorych), w dawce 2,4 mg (n = 95 chorych) i w dawce 3,0 mg (n = 93 chorych) lub do grupy leczonej orlistatem 120 mg trzy razy dziennie (n = 95 chorych). W ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia chorych oceniano co tydzień, natomiast w kolejnych 16 tyg. co 2 tygodnie i na zakończenie badania. W pierwszych 4 tyg. leczenia dawkę leku zwiększano stopniowo rozpoczynając podawanie leku od dawki 0,6 mg dziennie. W czasie wizyt kontrolnych zwracano uwagę na stosowanie diety zawierającej 30% energii pochodzącej z tłuszczów, 20% z białek i 50% z węglowodanów, z deficytem około 500 kcal w stosunku do wyliczonego dobowego zapotrzebowania. Chorzy wykonywali sami iniekcję leku w godzinach rannych. Chorych zachęcano do większej aktywności fizycznej.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany masy ciała w ciągu 20 tyg. leczenia

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiana w obwodzie brzucha, zmiany ciśnienia tętniczego, liczba chorych spełniających kryteria zespołu metabolicznego i stanu przedcukrzycowego (nieprawidłowa glikemia na czczo i nieprawidłowa tolerancja glukozy). Ocena jakości życia za pomocą kwestionariusza IWQOL-Lite (impact of weight on quality of life-lite).

Średni wiek chorych wyniósł 46 lat, mężczyźni stanowili 24% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 21% chorych, hiperlipidemię u 6%. Zespól metaboliczny rozpoznano u 26% badanych, stan przedcukrzycowy u 31%. Średni BMI – 34,8 kg/m², średnia wartość BP – 124/78 mm Hg. Średni obwód brzucha u mężczyzn wyniósł 116 cm, u kobiet – 107 cm.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: spadek masy ciała w grupie placebo wyniósł 2,8 kg, w grupach leczonych liraglutydem od 4,8 do 7,2 kg i 4,1 kg w grupie leczonej orlistatem po 20 tyg. obserwacji. Liczba chorych u których odnotowano co najmniej 5 % spadek masy ciała była istotnie statystycznie większa w grupie leczonej liraglutydem. W grupie placebo chorych spełniające to kryterium było 29,6%, w grupie leczonej orlistatem 44,3%, w grupie otrzymującej 1,2 mg liraglutydu 52,1% (p = 0,002 vs placebo), 1,8 mg leku 53,3% (p = 0,002 vs placebo), 2,4 mg leku 60,8% (p < 0,001 vs placebo) i 3,0 mg leku 76,1% (p < 0,001 vs placebo lub orlistat).

Drugorzędowy punkt końcowy: podobne zmiany w zmniejszeniu obwodu brzucha odnotowano w poszczególnych grupach w grupie mężczyzn. Natomiast w grupie kobiet różnica w obwodzie brzucha była istotnie statystycznie większa w grupach leczonych liraglutydem w dawce 2,4 mg (różnica 3,0 cm, p= 0,005) i 3,0 mg (różnica 3,7 cm, p = 0,002). SBP uległo obniżeniu o 7,8 mm Hg w grupie placebo, 9,3 mm Hg w grupie leczonej orlistatem i od 10,7 do 14,7 mm Hg w grupach leczonych liraglutydem. DBP odpowiednio o 4,8, 4,5 i od 4,9 do 7,1 mm Hg.

Liczba chorych którzy spełniali kryteria zespołu metabolicznego po 20 tygodniach obserwacji wynosiła 21% w grupie placebo, 20% w grupie leczonej orlistatem, 17% w grupie otrzymującej 1,2 mg liraglutydu, 14% w grupie otrzymującej 1,8 mg leku, 5%w grupie otrzymującej 2,4 mg leku i 11% w grupie otrzymującej 3,0 mg leku. Natomiast stan przedcukrzycowy rozpoznano po 20 tygodniach u 35% chorych w grupie placebo, u 31% w grupie leczonej orlistatem, u 18% w grupie leczonej liraglutydem w dawce 1,2 mg (p = 0,007 vs placebo, p = 0,008 vs orlistat), u 1,4% w grupie leczonej liraglutydem w dawce 1,8 mg (p < 0,0001 vs placebo lub orlistat), u 5,5% w grupie leczonej liraglutydem w dawce 2,4 mg (p < 0,0001 vs placebo lub orlistat) i u 4,9% w grupie leczonej liraglutydem w dawce 3,0 mg (p < 0,0001 vs placebo lub orlistat).

Poprawę jakości życia obserwowano tylko w grupie otrzymującej liraglutyd w dawce 3,0 mg w porównaniu do grupy placebo (wzrost o 6,8 o punktu, p = 0,001) i grupy leczonej orlistatem (wzrost o 6,0 punktów, p = 0,006).

Objawy uboczne obserwowano z podobną częstością w grupach. Główne dolegliwości związane były z objawami ze strony przewodu pokarmowego. Z powodu objawów ubocznych leczenie przerwało 3,1% chorych w grupie placebo, 3,2% w grupie leczonej orlistatem i od 4,2 do 9,7% chorych w grupie leczonej liraglutydem.

 

Liraglutyd stosowany przez okres 20 tygodni był dobrze tolerowany, powodował spadek masy ciała z redukcją czynników ryzyka związanych z otyłością i zmniejszał ryzyko stanu przedcukrzycowego.