Stosowanie metforminy w połączeniu z modyfikacją stylu życia jest zalecanym pierwszym etapem leczenia chorych z cukrzycą typu 2. Postępujący charakter choroby powoduje jednak, że chorzy wymagają dodatkowych leków. Stosowanie innych leków wiąże się z objawami ubocznymi pojawiającymi się w miarę ich stosowania. Pochodne sulfonylomocznika i insulina powodują wzrost masy ciała i ryzyka hipoglikemii. Tiazolidinediony, pomijając wzrost masy ciała, są przeciwwskazane u chorych z niewydolnością serca, a leczenie inhibitorami a-reduktazy wiąże się z dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi. Leczenie peptydem glukagonopodobnym-1 i inhibitorami dipeptydylo-peptydazy IV również powoduje wzrost masy ciała i zwiększa ryzyko hipoglikemii. Brak jest danych oceniających długotrwałe stosowanie tych leków. Dapagliflozyna jest inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2). SGLT2 występuje w segmencie S1 cewki proksymalnej nefronu i odpowiada za reabsorpcję glukozy. Zablokowanie SGLT2 prowadzi do wydalania glukozy z moczem, zmniejszając jej stężenie w osoczu poprzez mechanizm niezależny od insuliny.

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny u chorych z cukrzycą typu 2, u których utrzymanie prawidłowych wartości glikemii było niemożliwe przy stosowaniu samej metforminy.

Grupę badaną stanowiło 546 chorych w wieku 18–77 lat, z cukrzycą typu 2, ze stężeniem hemoglobiny glikowanej 7–10%, C-peptydu ≥0,34 nmol/l, BMI ≤45 kg/m², stosujących stałą dawkę metforminy (≥1500 mg dziennie) przez ostatnie 8 tygodni przed włączeniem do badania. Do badania nie włączano chorych ze stężeniem kreatyniny ≥133 µmol/l u mężczyzn i ≥124 µmol/l u kobiet, z nieprawidłowo kontrolowaną cukrzycą (chorzy z poliurią i polidypsją, ze spadkiem masy ciała >10% w ciągu ostatnich 3 miesięcy) oraz poważnymi chorobami wewnętrznymi.

Randomizacja do grupy placebo (n=137), do grupy leczonej dapagliflozyną w dawce 2,5 mg dziennie (n=137), 5 mg dziennie (n=137) i 10 mg dziennie (n=135). Leczenie kontynuowano przez 24 tygodnie. W przypadku braku skuteczności leczenia dodawano pioglitazon lub akarbozę w próbie otwartej.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w stężeniu hemoglobiny glikowanej po 24 tygodniach leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany w stężeniu glukozy na czczo, zmiany masy ciała, liczba chorych, którzy osiągnęli docelowe wartości kontroli glikemii (hemoglobina glikowana <7%).

Średni wiek chorych wynosił 54 lata, 53% badanych stanowili mężczyźni. Czas trwania cukrzycy wynosił 6 lat. Średni BMI – 31,5 kg/m², średnia wartość BP – 127/81 mmHg, średnia wartość hemoglobiny glikowanej – 8%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: na zakończenie badania stężenie hemoglobiny glikowanej było istotnie statystycznie niższe w grupach leczonych. W grupie placebo stężenie hemoglobiny glikowanej było 0,3% niższe od wartości wyjściowej. W grupie leczonej dapagliflozyną w dawce 2,5 mg stężenie hemoglobiny glikowanej było niższe o 0,67% (p=0,0002), w grupie leczonej dawką 5 mg – o 0,7% (p<0,0001) i w grupie leczonej dawką 10 mg – o 0,84% (p<0,0001).

Drugorzędowy punkt końcowy: stężenie glukozy na czczo już po pierwszym tygodniu leczenia było istotnie statystycznie niższe niż w grupie placebo. Stężenie hemoglobiny glikowanej <7,0% osiągnęło 25,9% chorych w grupie placebo, w grupie leczonej dapagliflozyną w dawce 2,5 mg – 33,0% (p=0,2), w dawce 5 mg – 37,5% (p=0,0275) i w dawce 10 mg – 40,6% (p=0,006). Również spadek masy ciała był większy w grupach leczonych. W grupie placebo masa ciała uległa zmniejszeniu o 0,9 kg w porównaniu z wartościami wyjściowymi, a w grupie leczonej dapagliflozyną w dawce 2,5 mg – o 2,2 kg (p<0,0001), w dawce 5 mg o 3,0 kg (p<0,0001) i w dawce 10 mg o 2,9 kg (p<0,0001). W grupie chorych ze stężeniem hemoglobiny glikowanej ≥9,0% zmiany w jej stężeniu były istotnie statystycznie wyższe w grupach otrzymujących 5 i 10 mg dapagliflozyny.

Objawy uboczne wystąpiły z podobną częstością w grupach, a leczenie z powodu objawów ubocznych przerwało więcej chorych w grupie placebo (4% chorych) niż w grupach leczonych (2–3% chorych). Natomiast hipoglikemię częściej obserwowano w grupach otrzymujących 5 lub 10 mg leku (u 4% chorych). Nie obserwowano różnic pomiędzy grupami w stężeniu kreatyniny ani cystyny C, natomiast osoczowe stężenie kwasu moczowego było istotnie statystycznie niższe w grupach leczonych, w porównaniu z grupą placebo.

 

Dodanie dapagliflozyny do metforminy jest nową opcją terapeutyczną w leczeniu chorych z cukrzycą typu 2, u których wyrównanie glikemii przy stosowaniu samej metforminy było nieskuteczne.