Wstęp. Endotelina odgrywa kluczową rolę w patobiologii nadciśnienia płucnego, powodując wazokonstrykcję naczyń i wpływając mitogennie na mięśniówkę naczyń poprzez wiązanie się z receptorami A i B, zlokalizowanymi w mięśniach gładkich naczyń. Bosentan doustny bloker receptorów endoteliny, stosowany u chorych z nadciśnieniem płucnym poprawia wydolność fizyczną, parametry hemodynamiczne i stan kliniczny chorych. W większość dużych badań klinicznych bosentan był oceniany u chorych w zaawansowanych stadiach nadciśnienia płucnego. Natomiast bark danych odnoszących się do skuteczności bosentanu stosowanego u chorych w wstępnych okresach choroby.
Cel badania. Ocena skuteczności bosentanu u chorych z nadciśnieniem płucnym w II klasie funkcjonalnej według WHO.

Grupę badaną stanowiło chorych w wieku ≥12 lat z idiopatycznym nadciśnieniem płucnym, rodzinnym lub nadciśnieniem płucnym związane z zakażeniem HIV, stosowaniem leków hamujących łaknienie, w przebiegu ubytku międzykomorowego lub przetrwałego przewodu tętniczego, oraz w przebiegu chorób tkanki łącznej lub chorób autoimmunologicznych. Chorzy mogący wykonać wysiłek >80% dla wartości prawidłowych w 6 min teście korytarzowym (6-min walk distance, 6MWD) lub <500 m z dusznością w skali Borga ≥2 punkty i oporem naczyniowym płucnym ≥320 dyn/s/cm5.

Randomizacja do grupy leczonej bosentanem w dawce 62,5 mg dwa razy dziennie, po 4 tyg. dawkę zwiększano do 125 mg dwa razy dziennie (lub w przypadku masy ciała <40 kg pozostawano na dawce 62,5 mg) (n=93 chorych) lub do grupy otrzymującej placebo (n=92 chorych).
Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w oporze naczyniowym płucnym i zmiany w wielkości wykonanego wysiłku w 6MWD. Opór naczyniowy płucny wyliczano ze wzoru: (średnie cienienie w tętnicy płucnej – ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej) x 80 / rzut serca.
Drugorzędowy punkt końcowy: czas do pogorszenia klinicznego, zmiany klasy funkcjonalnej WHO, skali duszności Borga, zmiany w parametrach hemodynamicznych i utlenowaniu krwi.

Średni wiek chorych wyniósł 44,5 lat, mężczyźni stanowili 30% badanych. Idiopatyczne nadciśnienie płucne u 61% chorych, w przebiegu chorób tkanki łącznej u 18%, wad wrodzonych u 17%, zakażenia HIV u 4%. Średnia wartość oporu płucnego – 820
dyn/s/cm⁵, średnie ciśnienie w tętnicy płucnej – 52,5 mm Hg, rzut serca 2,7 l/min/m², saturacja krwi 67%, średni przebyty dystans w 6MWD – 435 m.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: po 6 miesiącach leczenia opór naczyniowy płucny w grupie leczonej wynosił 83,2% wartości wyjściowej, a w grupie placebo 107,5% w porównaniu do wartości wyjściowej, różnica pomiędzy grupami była istotna statystycznie -22,6% (95%CI -33,5 do -10,0; p<0,0001). Podobny wynik utrzymywał się w podgrupach leczonych jednocześnie sildenafilem (13 chorych w grupie leczonej bosentanem i 15 chorych w grupie placebo, różnica pomiędzy grupami -20,4%, p=0,048) i w podgrupie nie leczonej sildenafilem (67 chorych w grupie leczonej bosentanem i 73 chorych w grupie placebo, różnica pomiędzy grupami -23,1%, p<0,0001).
Przebyta odległość w 6MWD uległa wzrostowi w grupie leczonej bosentanem o 11,2 m, a zmniejszyła się w grupie placebo o -7,9 m, chociaż różnica na zakończenie badania nie była istotna statystycznie pomiędzy grupami (średnia różnica 19,1 m, p=0,076).
Drugorzędowy punkt końcowy: pogorszenie definiowane jako objawowa progresja nadciśnienia płucnego, leczenie szpitalne z powodu nadciśnienia płucnego i zgon obserwowano u 3 chorych w grupie otrzymującej bosentan i u 13 chorych w grupie kontrolnej (HR 0,23; 95%CI 0,07-0,80; p=0,011). Zmarło dwóch chorych w czasie badania, po 1 chorym w każdej z grup.
Pogorszenie w klasie funkcjonalnej obserwowano u 3 vs 12 chorych odpowiednio w grupach (p=0,029). Nie obserwowano zmian w skali duszności Borga. Obserwowano korzystne zmiany w parametrach hemodynamicznych w grupie leczonej bosentanem. Spadek średniego ciśnienia w prawym przedsionku (średnia różnica pomiędzy grupami -0,6 mm Hg), Średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (średnia różnica pomiędzy grupami -5,7 mm Hg), a wzrost rzutu serca (średnia różnica pomiędzy grupami 0,24 l/min/m²) i poprawę w utlenowaniu krwi (średnia różnica pomiędzy grupami 4,8%).
W ocenie jakości życia 43 chorych w grupie leczonej bosentanem i 31 chorych w grupie placebo określało swój stan jako poprawę po leczeniu. Objawy uboczne obserwowano u 70% chorych leczonych bosentanem i u 65% chorych w grupie placebo. Najczęściej stwierdzanymi o podobnej częstości w grupach był; nieżyt górnych dróg oddechowych (9% chorych), obrzęki obwodowe (7% chorych), nieprawidłowe testy wątrobowe (6% chorych), nudności (5% chorych) zawroty głowy (5% chorych).

Wnioski. Leczenie chorych z nadciśnienie płucnym w II klasie funkcjonalnej według WHO wiąże się z korzystnymi wynikami klinicznymi.