Z klopidogrelem, jako lekiem przeciwpłytkowym, związanych jest kilka ograniczeń. Jako prolek wymaga metabolizowania w wątrobie, wykazuje dużą zmienność osobniczą w poziomie blokowania płytek, a u niektórych chorych blokowanie płytek jest minimalne (chorzy nieodpowiadający na leczenie – „non-responders”). Aktywne metabolity klopidogrelu nieodwracalnie blokują receptor P2Y₁₂, przez co czas powrotu prawidłowej funkcji płytek jest przedłużony. AZD6140 jest odwracalnym antagonistą receptora P2Y₁₂ i w badaniach u osób z miażdżycą wykazano, że poziom blokowania płytek zależy od dawki leku, a stopień blokowania płytek jest większy niż w przypadku leczenia klopidogrelem.

Ocena skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa stosowania AZD6140 w porównaniu z klopidogrelem u chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (non ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS).

Grupę badaną stanowiło 984 chorych z bólem niedokrwiennym w klatce piersiowej trwającym ≥ 10 min w spoczynku, ze zwiększeniem stężenia markerów uszkodzenia serca lub zmianami niedokrwiennymi w EKG i objawami niedokrwienia trwającymi do 48 godz.

Randomizacja chorych w stosunku 1 : 1 : 1 do grupy otrzymującej 90 mg AZD6140 dwa razy dziennie (n = 334), do grupy otrzymującej 180 mg AZD6140 dwa razy dziennie (n = 323), lub do grupy otrzymującej klopidogrel (n = 327). Wszyscy chorzy otrzymywali 325 mg ASA w dawce wstępnej, a nastepnie 75–100 mg dziennie. W grupie otrzymującej AZD6140 dodatkowo randomizowano chorych do grupy otrzymującej 270 mg leku jako dawkę nasycającą. Lek stosowano przez 1, 2 lub 3 mies. Klopidogrel podawano w dawce wstępnej 300 mg, a następnie 75 mg przez 3 mies. Jeżeli u chorych wykonywano w ciągu 48 godz. zabieg inwazyjny (percutaneous coronary intervention, PCI), dodatkowo przed PCI podawano 300 mg klopidogrelu w grupie otrzymującej klopidogrel lub placebo w grupie otrzymującej AZD6140. Badania kontrolne przeprowadzano co miesiąc oraz 7 dni po zakończeniu leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w zakresie bezpieczeństwa krwawienia w okresie 4 tyg. leczenia. Klinicznie poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (major adverse cardiac events, MACE), zgon, zawał, udar i nawrót niedokrwienia w obserwacji 12-tygodniowej.

Średni wiek chorych wynosił 63 lata, mężczyźni stanowili 64% badanych. Przebyty zawał stwierdzono u 25%, przebyte PCI u 15%, przebyte CABG u 9%, cukrzycę u 25%. Średni BMI – 29 kg/m². Klopidogrel przed badaniem przyjmowało 27% chorych. U 67% chorych wykonano angiografię, 42% chorych poddano zabiegowi PCI, a 9% chorych skierowano do zabiegu kardiochirurgicznego.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: krwawienia wystąpiły z podobną częstością w grupach, u 32 chorych (9,8%) w grupie otrzymującej 90 mg AZD6140, u 25 (8,0%) chorych w grupie otrzymującej 180 mg AZD6140 i u 26 chorych (8,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel (p = 0,96). Również liczba chorych z dużymi krwawieniami oraz z dużymi krwawieniami zakończonymi zgonem była podobna w grupach. Natomiast małe krwawienia obserwowano u 9 (2,7%) chorych w grupie otrzymującej 90 mg AZD6140, u 12 (3,8%) chorych w grupie otrzymującej 180 mg leku i u 4 (1,3%) chorych w grupie otrzymującej klopidogrel (p = 0,05). W podgrupie chorych, którzy otrzymali dawkę nasycającą AZD6140, krwawienia obserwowano u 3,6% chorych w ciągu 48 godz. od randomizacji w porównaniu z 2,4% chorych w grupie otrzymującej 90 mg AZD6140, 1,3% chorych otrzymujących 180 mg AZD6140 i 2,8% chorych w grupie otrzymującej klopidogrel.

Liczba zgonów i zgonów sercowych była podobna w grupach. Obserwowano trend w kierunku mniejszej liczby zawałów w grupach leczonych AZD6140 – u 12 chorych w grupie otrzymującej 90 mg AZD6140 i u 8 chorych w grupie otrzymującej 180 mg AZD6140, w porównaniu z 15 chorymi z grupy otrzymującej klopidogrel (p = 0,06). Punkt złożony, zgon, zawał i udar, wystąpił z podobną częstością w grupie otrzymującej klopidogrel (17 chorych) i 90 mg AZD6140 (19 chorych), w grupie otrzymującej 180 mg AZD6140 dotyczył 11 chorych, ale różnica nie była istotna statystycznie (p = 0,12). Nawrót niedokrwienia obserwowano u podobnego odsetka chorych w poszczególnych grupach.

W grupach otrzymujących AZD6140 częściej odnotowywano nudności (p = 0,07), dyspepsję (p = 0,82), niedociśnienie (p = 0,01) i biegunki (p = 0,02). Duszność częściej obserwowano w grupie otrzymującej AZD6140 – u 35 chorych w grupie otrzymującej 90 mg AZD6140 i u 51 chorych w grupie otrzymującej 180 mg AZD6140, w porównaniu z 21 chorymi w grupie otrzymującej klopidogrel (p < 0,0002).

 

Wstępne wyniki z zastosowaniem AZD6140 u chorych z NSTEACS nie wykazują różnic w częstości krwawień w porównaniu z klopidogrelem, z nieznacznie większą liczbą małych krwawień, za to z mniejszą liczbą ponownych zawałów.