Utrata wzroku w przebiegu retinopatii pozostaje jednym z głównych powikłań u chorych z cukrzycą. Intensywna kontrola glikemii wiąże się ze zmniejszeniem częstości i progresji retinopatii u chorych z cukrzycą, ale utrzymanie prawidłowych wartości glikemii nie jest łatwe. W badaniu EUCLID wykazano, że zablokowanie układu renina angiotensyna przez lisinopryl wiąże się z redukcją częstości i progresji retinopatii u chorych z cukrzyca typu 1.

 

Ocena skuteczności kandesartanu w zmniejszeniu częstości retinopatii u chorych z cukrzyca typu 1 (DIRECT-Prevent 1) jak i progresji retinopatii u tych chorych (DIRECT-Protect 1).

Grupę badaną stanowiło 3326 chorych z cukrzycą typu 1 (rozpoznanie cukrzycy w wieku < 36 lat, stosowanie insuliny przez rok od postawienia rozpoznania), bez albuminurii (w dwóch rannych pomiarach moczu wydalanie albumin < 20 µg/min), bez nadciśnienia tętniczego (BP ≤ 130/85 mm Hg). 1421 chorych w wieku 18-50 lat, z cukrzycą trwająca 1-15 lat, bez retinopatii w skali ETDRS 10/10 (Elary Treatment Diabetic Retinopathy Study) randomizowano do badania DIRECT-Prevent 1. 1905 chorych w wieku 18-55 lat, z cukrzycą trwająca 1-20 lat, z łagodną retinopatią (20/10) i umiarkowaną (47/47) w skali ETDRS randomizowano do badania DIRECT-Protect 1.

Randomizacja w badaniu DIRECT-Prevent 1 do grupy leczonej kandesartanem (n = 711 chorych) lub do grupy placebo (n = 710 chorych), w badaniu DIRECT-Protect 1 do grupy leczonej kandesartanem (n = 951 chorych) lub do grupy placebo (n = 954 chorych). Początkowa dawka kandesartanu wynosiła 16 mg dziennie. Po miesiącu dawkę zwiększano do 32 mg dziennie. Dawka leków w czasie badania mogła ulec zmniejszeniu. Dno każdego oka oceniano na podstawie zdjęć steroskopowych. Kontrolne zdjęcia wykonywano po 6 mies. po roku i następnie corocznie. Skala ETDRS składa się z 11 poziomów określających nasilenie retinopatii. Ciśnienie tętnicze oznaczano co 6 mies., inne badania corocznie do zakończenia badania. Chorzy byli obserwowani co najmniej 4 lata.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w badaniu DIRECT-Prevent 1 rozwój retinopatii, określanej jako zmiana o jeden stopień w skali ETDRS w obu oczach, lub o dwa stopnie w jednym oku, bez zmian w drugim. W badaniu DIRECT-Protect 1 pogorszenie retinopatii ocenianej jako zmiana o trzy poziomy w skali ETDRS.

Drugorzędowy punkt końcowy: rozpoznanie proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej lub klinicznie istotny obrzęk plamki, lub oba stany.

Średni wiek chorych wyniósł 30 lat w badaniu DIRECT-Prevent 1 i 32 lata w badaniu DIRECT-Protect 1. Mężczyźni stanowili 57% badanych. Palacze – 26% badanych. Średni BMI – 24 kg/m², średnia wartość BP – 117/73 mm Hg. Średni czas trwania cukrzycy 6,7 lat w grupie chorych w badaniu DIRECT-Prevent 1 i 11 lat w badaniu DIRECT-Protect 1.

Średni czas obserwacji wyniósł 4,7 lat w badaniu DIRECT-Prevent 1 i 4,8 lat w badaniu DIRECT-Protect 1. Różnica pomiędzy grupą leczona a placebo w wartości BP wyniosła 2,6/2,7 mm Hg w badaniu DIRECT-Prevent 1 i 3,6/2,5 mm Hg w badaniu DIRECT-Protect 1. Różnica pojawiła się po 2 mies. trwania badania i utrzymywała się do jego zakończenia. Stężenie hemoglobiny glikolizowanej przez cały okres badania było porównywalne w grupach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: rozwój retinopatii definiowanej jako pogorszenie o dwa poziomy w skali ETDRS obserwowano u 178 (25%) chorych w grupie otrzymującej kandesartan i u 217(31%) chorych w grupie placebo (HR 0,82; 95% CI 0,67-1,00; p = 0,051). W analizie uwzględniającej czas trwania cukrzycy, stężenie hemoglobiny glikolizowanej, wyjściowe ciśnienie tętnicze (p = 0,192) jak i po uwzględnieniu zmian ciśnienia tętniczego w okresie leczenia (p = 0,413) różnica pomiędzy grupami pozostała nieistotna statystycznie. Rozwój retinopatii definiowanej jako pogorszenie o trzy poziomy w skali ETDRS obserwowano u 74 (10%) chorych w grupie otrzymującej kandesartan i u 114(16%) chorych w grupie placebo (HR 0,65; 95% CI 0,48-0,87; p = 0,003). Uwzględnienie parametrów wyjściowych (p = 0,023) jak i zmian ciśnienia tętniczego (p = 0,046) wyniki faworyzują leczenie kandesartanem.

Pogorszenie retinopatii obserwowano u 127(13%) chorych leczonych kandesartanem i u 124(13%) chorych w grupie placebo (HR 1,02; 95% CI 0,80-1,31; p = 0,849).

Drugorzędowy punkt końcowy: rozpoznanie proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej lub klinicznie istotny obrzęk plamki, lub oba stany stwierdzono u 107(11%) chorych w grupie leczonej kandesartanem i u 110(12%) chorych w grupie placebo w badaniu DIRECT-Protect 1.

Objawy uboczne wystąpiły z podobną częstością w grupach. Częściej obserwowano hipotensję w grupach leczonych kandesartanem (w badaniu DIRECT-Prevent 1 – 15 vs 8% chorych, w badaniu DIRECT-Protect 1 – 11 vs 5% chorych). Maksymalną dawkę kandesartanu stosowało 75% chorych w badaniu DIRECT-Prevent 1 i 79% chorych w badaniu DIRECT-Protect 1.

 

Kandesartan redukuje częstość retinopatii, ale nie wpływa na progresję retinopatii u chorych z cukrzycą typu 1.