Wstęp. Kinazy białkowe są enzymami powodującymi fosforylację cząsteczki specyficznego dla danej kinazy białka, powodując jego zwiększenie lub zmniejszenie aktywności. Kinaza białkowa C (protein kinase C, PKC) należy do rodziny wewnątrzkomórkowych izozymów odgrywających istotną rolę w procesach fizjologicznych komórki. Jak wykazano w badaniach zahamowanie δ-PKC w okresie niedokrwienia i reperfuzji wiąże się z zachowaniem zapasów energetycznych komórki, zapobiega wewnątrzkomórkowej kwasicy po okresie niedokrwienia, wpływa ochronnie na mitochondria, w efekcie zapobiega zniszczeniu miocyta lub komórki śródnabłonkowej po przebytym niedokrwieniu. KAI-9803 jest peptydem blokującym aktywność δ-PKC i jak wykazano w badaniach przedklinicznych jego dowieńcowe podanie powoduje redukcję wielkości obszaru zawałowego, poprawia funkcję lewej komory i poprawia przepływ w mikrokrążeniu, jeżeli inhibitor podawano przed reperfuzją naczynia w przebiegu ostrego zawału serca.
Cel badania. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa zastosowania inhibitora δ-PKC – KAI-9803 w zależności od dawki, po podaniu dowieńcowym w czasie pierwotnej koronaroplastyki (primary percutaneous coronary intervention, PPCI) u chorych z zwałem serca z uniesieniem odcinka ST (ST-segment elevation myocardial infaction, STEMI). Ocena leku po raz pierwszy przeprowadzona u ludzi (first in human, FIM)

Grupę badaną stanowiło 154 chorych w wieku >18 lat, z objawami bólowymi niedokrwiennymi trwającymi ≥ 30 minut, do 6 godzin od początku ich trwania, w badaniu EKG uniesienie odcinka ST ≥2 mm w odprowadzeniach przedsercowych od V1 do V4, w badaniu angiograficznym całkowita okluzja naczynia (przepływ TIMI 0-1 w tętnicy zstepującej przedniej). Do badania nie włączano chorych po przebytym zawale, lub po przebytych zabiegach rewaskularyzacyjnych.

Randomizacja w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej KAI-9803 w dawce 0,05 mg (n=23 chorych), 0,5 mg (n=25 chorych), 1,25 mg (n=26 chorych) i 5,0 mg (n=28 chorych) lub do grupy otrzymującej placebo (n=52 chorych). Chorzy z grupy placebo byli dobierani pod względem demograficznych i klinicznych do grup leczonych. Pierwszą dawkę leku w ilości 2 ml podawano po przejściu zmiany w naczyniu wieńcowym do części dystalnej naczynia, drugą dawkę w ilości 3 ml podawano po umiejscowieniu cewnika w ujściu pnia głównego. Następnie kontynuowano procedury związane z PPCI. Postępowanie farmakologiczne z podaniem ASA, tienopirydyn, heparyny i blokerów receptora GP IIb/IIIa zgodne z zaleceniami.

Średni wiek chorych wyniósł 60 lat, mężczyźni stanowili 76% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 38% chorych, cukrzycę u 16%, hiperlipidemię u 18%. Palacze – 38% badanych.
Średni czas od początku objawów do randomizacji w grupach małych dawek (0,05 i 0,5 mg) wyniósł 184 minuty, w grapach dużych dawek (1,25 i 5 mg) 232 minuty. Czas od początku objawów do przywrócenia przepływu w tętnicy dozawałowej wzrastał wraz z podawaną dawką leku. W grupach najniższych dawek wyniósł 193 min i 211 min. W grupie otrzymującej 1,25 mg KAI-9803 czas ten wyniósł 255 min, a w grupie otrzymującej 5 mg leku – 267 min.
Ocena angiograficzna: po zabiegu PPCI, przepływ tkankowy 3 (TIMI myocardial perfusion grade, TMPG) obserwowano u podobnej liczby chorych w grupach w której podano 0,05 mg KAI-9803 u 60% vs 72,7% chorych i w grupie w której podano 5,0 mg leku u 48% vs 61,5% chorych. Natomiast w grupach w których podano 0,5mg i 1,25 mg przepływ TMPG 3 obserwowano u 72% vs 53,8% chorych i 69,6% vs 45,6% chorych, ale różnica nie była istotna statystycznie. Przepływ TIMI oceniany w oparciu o liczbę klatek filmu (corrected TIMI frame count, CTFC) i rezerwa przepływu wieńcowego (coronary flow reseve, CFR) podobne w grupach.
Ocena kliniczna: liczba objawów ubocznych w czasie podawania leku dowieńcowo była podobna w grupach leczonych i wyższa w porównaniu z grupą placebo, ale nieistotna statystycznie. W okresie 6 mies. obserwacji nie było różnic w zgonach, liczbie rozpoznanych nowych niewydolności serca, zawałów i rewaskularyzacji w grupach.
Badania dodatkowe: średnic czas do normalizacji odcinka ST był w poszczególnych grupach porównywalny, w grupie w której podano 0,05 mg KAI-9803, 66 vs 51,6 min, w grupie w której podano 0,5 mg leku – 45,5 vs 88,5 min, w grupie w której podano 1,25 mg leku – 65 vs 92 min i w grupie w której podano 5,0 mg leku – 97 vs 92 min.
Średnie uwalnianie CK-MB AUC było niższe w grupach otrzymujących KAI-9803, ale nieistotnie statystycznie w porównaniu z placebo. W grupie dawki 0,05 mg wyniosło 4001 vs 4858 ng/ml/min, w grupie dawki 0,5 mg – 5226 vs 6934 ng/ml/min, w grupie dawki 1,25 mg – 5740 vs 7352 ng/ml/min i w grupie dawki 5,0 mg – 6662 vs 8230 ng/ml/min. Wielkość masy zawału w badaniu SPECT była mniejsza w grupie w której podano 0,05, 0,5 mg i 1,25 mg, ale nieistotnie statystycznie w porównaniu z placebo (25,5% vs 33,5%, 21% vs 26% i 33% vs 43% masy lewej komory), w grupie otrzymującej 5,0 mg KAI-9803 masa zawału była większa w porównaniu do grupy placebo 47% vs 30% masy lewej komory.

Wnioski. Podanie KAI-9803 dowieńcowo jest postępowaniem bezpiecznym. Zastosowanie KAI-9803, blokującego δ-PKC, u chorych z STEMI wiąże się z obniżeniem uwalniania CK-MB, lecz nieistotnie statystycznie w porównaniu do grupy placebo.