Wstęp
Z talasemią β (β-thalassemia major, TM) rodzi się rocznie ok. 60 000 dzieci na świecie. Przyczyną choroby jest mutacja genu β-globiny, czego skutkiem jest ciężka anemia wymagająca licznych transfuzji krwi w ciągu życia. W następstwie przeładowania komórek żelazem rozwija się kardiomiopatia i niewydolność serca, która jest często przyczyną zgonu w TM. Pomimo leczenia deferoksaminą, lekiem helatującymi jony żelaza, przeżycie chorych jest złe i ok. 50% osób dotkniętych ta chorobą umiera w wieku ok. 35 lat. Nowym lekiem stosowanym jako lek drugiego rzutu jest deferipron.
Cel badania
Ocena terapii skojarzonej deferoksaminą i deferipronem w porównaniu z monoterapią deferoksaminą, połączona z oceną przeładowania jonami żelaza komórek mięśnia sercowego.
Grupę badaną stanowiło 65 chorych z rozpoznaną TM otrzymujących podskórnie deferoksaminę, w wieku > 18 lat, ze stężeniem hemoglobiny > 9 g/dl, z wartościami T2 (wysokoczuły marker obecności żelaza w mięśniu sercowym) uzyskanymi w spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (nuclear magnetic resonance, NMR) pomiędzy 8 a 20 ms (łagodna i umiarkowana syderoza; T2 < 8 ciężka syderoza, T2 > 20 brak żelaza w mięśniu sercowym) w przypadku kobiet z potwierdzonym stosowaniem antykoncepcji w czasie leczenia.
Randomizacja chorych do grupy leczonej deferoksaminą i deferipronem (n = 32) lub do grupy leczonej tylko deferoksaminą (n = 33). Deferoksaminę podawano podskórnie w dawce 40–50 mg/kg m.c. na noc w zależności od tolerancji chorego (najlepiej 5 dni w tygodniu). Deferipron podobnie, w dawce 75 mg/kg m.c.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: różnica pomiędzy grupami w ocenia sercowego T2 po roku leczenia.
Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany w wątrobowym T2 po 12 mies. leczenia, stężenie ferrytyny osoczowej, funkcja LV, reaktywność tętnicy ramiennej (ocena przed podaniem i po podaniu nitrogliceryny doustnie), stężenie peptydu natriuretycznego (brain natriuretic peptide, BNP), objawy uboczne i powikłania w czasie leczenia.
Średni wiek badanych wynosił 29 lat, mężczyźni stanowili 41% badanych. Średnia dawka deferoksaminy wynosiła 40 mg/kg m.c. przez 5 dni w tygodniu.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: sercowy T2 wydłużył się z 11,7 ms do 17,7 ms w grupie otrzymującej dwa leki helatujące żelazo (p < 0,001), w grupie monoterapii sercowy T2 zwiększył się z 12,4 ms do 15,7 ms (p = 0,001). Różnica pomiędzy grupami faworyzuje leczenie skojarzone (p = 0,02).
Drugorzędowy punkt końcowy: wątrobowy T2 znacząco wydłużył się w grupie otrzymującej dwa leki – z 4,9 ms do 10,7 ms po roku leczenia (p < 0,001), w grupie otrzymującej tylko deferoksaminę z 4,2 ms do 5,0 ms (p = 0,01). Różnica pomiędzy grupami istotna statystycznie wskazywała, że korzystniejsze jest leczenie skojarzone (p < 0,001). Frakcja wyrzutowa lewej komory wzrosła z 65,8 do 68,4% w grupie leczonej dwoma lekami, w grupie monoterapii z 64,7 do 65,3%, z całkowitą różnicą pomiędzy grupami 1,17% (p = 0,05). Podobnie wzrosła reaktywność śródbłonka tętnicy ramieniowej, całkowita różnica pomiędzy grupami w rozszerzeniu tętnicy po stymulacji nitrogliceryną zwiększyła się o 5,9% (p = 0,02). Znaczące zmniejszenie stężenia ferrytyny obserwowano w obu grupach, z całkowitą różnicą pomiędzy grupami –40% (p < 0,001). Nie stwierdzono różnic w stężeniu BNP w grupach po zakończeniu leczenia.
Głównymi objawami ubocznymi były nudności, wymioty i bóle brzucha, które wystąpiły u 38% chorych w grupie leczonej dwoma lekami i u 24% chorych w grupie monoterapii (p = 0,2). W grupie leczonej dwoma lekami nawroty tych dolegliwości były częstsze niż w grupie otrzymującej jeden lek (19 vs 3% chorych; p = 0,05). Ciężkie powikłania w postaci agranulocytozy wystąpiły u 1 chorego, neutropenii u 2 chorych w grupie leczenia skojarzonego.
Wnioski
Terapia skojarzona deferoksaminą i deferipronem istotnie zmniejszyła przeładowanie żelazem mięśnia sercowego, poprawiła frakcję wyrzutową lewej komory i reaktywność śródbłonka tętnicy ramiennej w porównaniu z terapią tylko deferoksaminą.
Tanner MA, Galanello R, Dessi C, Smith GC, Westwood MA, Agus A, Roughton M, Assomull R, Nair SV, Walker JM, Pennell DJ. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of the effect of combined therapy with deferoxamine and deferiprone on myocardial iron in thalassemia major using cardiovascular magnetic resonance. Circulation. 2007 Apr 10, 115(14), 1876-1884. [PMID]: 17372174.
drukuj
