Wstęp. W procesie tworzenia blaszki miażdżycowej ważną rolę odgrywają procesy zapalne. Fosfolipaza A2 związana z lipoproteinami (lipoprotein-associated phospholipase, Lp-PLA2) jest markerem zapalnym ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Lp-PLA2 jest produkowana przez komórki zapalne (makrofagi, komórki T, mastocyty) w procesach miażdżycowych. Enzym ten jest odpowiedzialny za procesy utlenienia LDL z powstaniem aterogennych oksydowanych LDL, które przyspieszają procesy miażdżycy i powodują że blaszka miażdżycowa staje się niestabilna. Darapladib (SB-480848)jest selektywnym inhibitorem Lp-PLA2.
Cel badania. Ocena skuteczności darapladibu w powiązaniu z atorwastatyną w blokowanie aktywności Lp-PLA2 w osoczu, w powiązaniu z oceną innych markerów zapalnych u chorych z chorobami sercowo-naczyniowymi.

Grupę badaną stanowiło 964 chorych w wieku pomiędzy 18 a 80 lat, z chorobą wieńcową lub jej ekwiwalentem (leczona cukrzyca, zwężenie tętnicy szyjnej >50%, leczone zwężenie tętnicy szyjnej, choroba tętnic obwodowych, liczne czynniki ryzyka z 10 letnim ryzykiem wystąpienia zdarzenia wieńcowego >20% zgodnie z wskaźnikiem ryzyka Framingham), ze wskazaniami do stosowania atorwastatyny.

Randomizacja do grupy otrzymującej 20 lub 80 mg atorwastatyny przez okres 2 tyg. w fazie otwartej badania. Po tym okresie chorzy z poziomem LDL ≤110 mg/dl byli randomizowani do grupy otrzymującej 40 mg (n=240 chorych), 80 mg (n=239 chorych), 160 mg darapladibu (n=238 chorych) lub do grupy placebo (n=242 chorych). Leczenie trwało 12 tyg. Po tym okresie kontynuowano leczenie atorwastatyną przez okres 2 tyg.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: ocena aktywności osoczowej Lp-PLA2 pomiędzy 4 a 12 tyg. badania.
Drugorzędowy punkt końcowy: ocena aktywności osoczowej Lp-PLA2 w zależności od dawki darapladibu, zmiany w innych markerach zapalnych, ocena aktywności płytek.

Średni wiek chorych wyniósł 63 lat, mężczyźni stanowili 71% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 74% chorych, dusznicę bolesną u 54%, cukrzycę u 49%, dyslipidemię u 61%, incydenty mózgowe u 6%, chorobę naczyń obwodowych u 18%, bez chorób sercowo-naczyniowych z wysokim ryzykiem zdarzeń wieńcowych – 39%. Palacze – 14% badanych. Średni BMI – 30 kg/m².
Wyjściowe stężenie Ch – 142 mg/dl, LDL – 67 mg/dl, HDL – 50 mg/dl, TG – 127 mg/dl, CRP – 1,17 mg/l i poziom HbA1c – 6,7%. Aktywność Lp-PLA2 – 123 nmol/min/ml. Wysoką aktywność Lp-PLA2 obserwowano u chorych w wieku ≥75 lat (p=0,002), u mężczyzn, u chorych bez cukrzycy, z poziomem LDL ≥70 mg/dl, HDL <40 mg/dl, leczonych atorwastatyna w dawce 20 mg i z chorobami naczyniowymi (p<0,001 dla wszystkich podgrup). Aktywność Lp-PLA2 korelowała z poziomem Ch (r=0,345, p<0,001) i LDL (r=0,459, p<0,001), a odwrotnie z poziomem HDL (r=-0,229, p<0,001).
Pierwszorzędowy punkt końcowy: w grupie placebo aktywność LP-PLA2 pozostawała bez zmian przez cały okres badania. Natomiast obserwowano spadek aktywność Lp-PLA2 zależny od dawki darapladibu już po 4 tyg. leczenia (pierwszy pomiar), z utrzymaniem obniżonego poziomu do 12 tyg. leczenia. W porównaniu do placebo aktywność Lp-PLA2 uległa obniżeniu o 43%, 55% i 66% w grupie otrzymującej 40, 80 i 160 mg darapladibu. Po zaprzestaniu podawania leku aktywność Lp-PLA2 po około 2 tyg. powróciła do wartości wyjściowej.
Leczenie darapladibem nie miało wpływu na poziom Ch, LDL, HDL i TG po 12 tyg. leczenia. Pomimo niskich wartości stężenie CRP w badaniu wstępnym, w grupie otrzymującej 160 mg darapladibu obserwowano 20% obniżenie stężenia CRP w porównaniu z wartością wyjściową (p=0,003) i o 13% w porównaniu do grupy placebo (p=0,15). W analizie post hoc w kwartylu chorych z najwyższymi wartościami obserwowano redukcję poziomu CRP o 43% w porównaniu z grupą placebo (p=0,013). Podobne obserwacje dotyczyły IL-6, której stężenie uległo obniżeniu o 21,5% w porównaniu z wartością wyjściową (p<0,001) i o 13% w porównaniu do grupy placebo (p=0,028). W analizie post hoc w kwartylu chorych z najwyższymi wartościami obserwowano redukcję poziomu IL-6 o 20,5% w porównaniu z grupą placebo (p=0,08). Teoretyczna obawa, że zahamowanie aktywności Lp-PLA2 może wiązać się z wzrostem aktywności płytek nie znalazło potwierdzania w wykonywanych testach (ocena stężenia P-selektyny, ligandu CD40, 11-dehydrotromboksanu B2) które nie uległy większej zmianie w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie placebo.
Nie obserwowano istotnych klinicznie objawów niepożądanych w okresie podawania leku.

Wnioski. Darapladib powoduje stałe zahamowanie aktywności osoczowej Lp-PLA2 u chorych leczonych dodatkowo atorwastatyną. Zmiany w poziomie CRP i IL-6 w grupie chorych leczonych 160 mg darapladibu sugerują możliwość wpływania na procesy zapalne.