Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, podawany chorym z ostrym zespołem wieńcowym, kierowanych do zabiegów angioplastyki wieńcowej (percutaneous coronary intervention, PCI), a następnie stosowany w dawce 75 mg dziennie, spowodował znaczącą redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ostatnie badania wskazują, że podwojenie dawki klopidogrelu w większym stopniu i szybciej blokuje płytki krwi. Drugim z leków stosowanym u większości chorych z ostrym zespołem wieńcowym jest ASA, jednak w Ameryce Północnej i Europie jej początkowe dawki są różne. Brak jest dużych badań klinicznych porównujących skuteczność wysokiej (300–325 mg) i niskiej (75–100 mg) dawki ASA u chorych z ostrym zespołem wieńcowym kierowanych do PCI.

 

Ocena skuteczności klopidogrelu stosowanego w podwójnej dawce nasycającej, a następnie kontynuowanego przez 7 dni w porównaniu z jedną dawką standardową. Ocena skuteczności małej i dużej dawki ASA u chorych z ostrym zespołem wieńcowym.

Grupę badaną stanowiło 17 263 chorych z ostrym zespołem wieńcowym (zarówno z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST, jaki bez uniesienia odcinka ST lub z dusznicą niestabilną), u których wykonano angioplastykę wieńcową w ciągu 72 godzin od początku objawów chorobowych. W EKG stwierdzone niedokrwienie mięśnia sercowego lub wzrost stężenia markerów martwicy serca powyżej górnej granicy normy.

Randomizacja do grupy leczonej klopidogrelem w dawce nasycającej 600 mg, następnie 150 mg przez 7 dni i przewlekle 75 mg dziennie (n=8560) lub do grupy leczonej dawką nasycającą 300 mg, a następnie 75 mg dziennie (n=8703). Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce nasycającej ≥300 mg, po czym randomizowano ich do grupy otrzymującej 300–325 mg (n=8624) lub do grupy otrzymującej 75–100 mg leku dziennie (n=8639). Krew do badań pobierano przed PCI oraz po 2, 6 i 12 godzinach po zabiegu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony: zgon, zawał lub udar w ciągu 30 dni. W ocenie bezpieczeństwa – ciężkie i duże krwawienia według klasyfikacji CURRENT lub duże krwawienia w klasyfikacji TIMI.

Drugorzędowy punkt końcowy: punkt złożony pierwszorzędowy i nawrót niedokrwienia, poszczególne składowe punktu pierwszorzędowego, zakrzepica w stencie według ARC (Academic Research Consortium).

Do badania angiograficznego skierowano 24 835 chorych. PCI wykonano u 17 263 chorych. Średni czas od randomizacji do wykonania PCI w grupie chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST wynosił 0,5 godziny, w grupie bez uniesienie odcinka ST – 3,2 godziny.

Średni wiek chorych wynosił 61 lat, 75% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 59% chorych, przebyty zawał u 17%, przebytą PCI u 15%, przebyte CABG u 6%, cukrzycę u 22%, dyslipidemię u 40%. Palacze – 37% badanych. Średni BMI – 30 kg/m², średnia wartość BP – 133/79 mmHg.

Zawał serca z uniesieniem odcinka ST stwierdzono u 37% chorych, bez uniesienia odcinka ST u 63%. Stent implantowano u 95% chorych, w tym stent metalowy u 42% chorych, a pokryty lekiem antyproliferacyjnym u 58%. Zmiana zlokalizowana w pniu lewej tętnicy wieńcowej u 1,5% chorych, w gałęzi przedniej zstępującej u 35%, w gałęzi okalającej u 26%, w prawej tętnicy wieńcowej u 34,5% i w pomoście u 3%

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w grupie leczonej podwójną dawką klopidogrelu punkt pierwszorzędowy stwierdzono u 3,9% chorych, a w grupie leczonej dawką standardową u 4,5% chorych (HR 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p=0,039). Liczba zgonów sercowo-naczyniowych (1,9% chorych w grupach, p=0,71) i udarów (0,4% chorych w grupach, p=0,56) były podobne w grupach. Natomiast  zawał stwierdzono u 2,0% v. 2,6 % chorych w grupie podwojonej v. standardowej dawki klopidogrelu (p=0,018). Ciężkie krwawienia w klasyfikacji CURRENT stwierdzono u 1,1% chorych leczonych podwójną dawką klopidogrelu i u 0,8% chorych leczonych standardowo (p=0,06). Duże krwawienia w klasyfikacji CURRENT stwierdzono odpowiednio u 1,6% v. 1,1% chorych (HR 1,41; 95% CI 1,09–1,83; p=0,009). Natomiast duże krwawienia w klasyfikacji TIMI obserwowano u 1,0% v. 0,7% chorych (p=0,07).

Nie wykazano różnic w liczbie zdarzeń niepożądanych w grupach chorych leczonych dużą lub małą dawką ASA. Punkt złożony stwierdzono u 4,1% chorych w grupie leczonej dużą dawką ASA i u 4,2% chorych w grupie leczonej małą dawką leku (p=0,76). Ciężkie krwawienia w klasyfikacji CURRENT stwierdzono u 1,1% v. 0,9% chorych (p=0,20), a duże u 1,5% v. 1,3% chorych (p=0,20)odpowiednio w grupach . Duże krwawienia w klasyfikacji TIMI stwierdzono u 0,9% v. 0,7% chorych odpowiednio w grupach (p=0,13).

Drugorzędowy punkt końcowy: punkt  złożony pierwszorzędowy i nawrót niedokrwienia wystąpił istotnie częściej w grupie leczonej standardową dawką klopidogrelu. Punkt drugorzędowy stwierdzono u 4,4% chorych w grupie leczonej podwójną dawką klopidogrelu i u 5,0% chorych w grupie leczonej dawką standardową (HR 0,85; 95% CI 0,74–0,98; p=0,025). Liczba chorych z nawrotem niedokrwienia była podobna w grupach (0,5% v. 0,6% chorych, p=0,47). Również zakrzepicę pewną w stencie stwierdzono u 0,2% chorych w grupie otrzymującej podwójną dawkę klopidogrelu i u 0,4% chorych w grupie otrzymującej dawkę standardową w ciągu pierwszych 2 dni obserwacji (HR 0,49; 95% CI 0,27–0,89; p=0,018) i u 0,4% v. 0,6% chorych w okresie 10–23 dnia po PCI (HR 0,58; 95% CI 0,37–0,90; p=0,016). Zakrzepicę pewną i prawdopodobną obserwowano istotnie statystycznie częściej w grupie otrzymującej standardową dawkę klopidogrelu (p=0,001) a także pomiędzy leczonymi grupami, zarówno w grupie z implantowanym stentem pokrytym lekiem antyproliferacyjnym (p=0,035), jak i stentem metalowym (p=0,016). Pierwszorzędowy punkt  złożony i nawrót niedokrwienia wystąpiły z podobną częstością w grupach, u 4,4% chorych leczonych dużą dawką ASA i u 4,8% chorych leczonych małą dawką leku (p=0,23). Poszczególne składowe punktu złożonego obserwowano z podobną częstością w grupach. Również zakrzepicę pewną w stencie stwierdzono u 0,9% v. 1,0% chorych (p=0,62) a pewną i prawdopodobną u 1,9% v. 2,0% chorych (p=0,36), odpowiednio w grupach.

W grupie leczonej podwójną dawką klopidogrelu i dużą dawką ASA punkt pierwszorzędowy wystąpił u 3,5% chorych, a w grupie leczonej standardową dawką klopidogrelu i dużą dawką ASA u 4,8% chorych. W grupie leczonej podwójną dawką klopidogrelu i małą dawką ASA punkt pierwszorzędowy wystąpił u 4,2% chorych, a w grupie leczonej standardową dawką klopidogrelu i małą dawką ASA – u 4,2%.

 

W grupie chorych, u których wykonano angioplastykę wieńcową, stosowanie podwojonej, nasycającej dawki klopidogrelu z kontynuacją przez 7 dni, redukuje liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych i zakrzepic w stencie, w porównaniu z dawką standardową. U chorych otrzymujących podwojoną dawkę klopidogrelu poważne krwawienia w klasyfikacji CURRENT obserwowano nieznacznie częściej. Nie wykazano różnic ani w skuteczności leczenia, ani w obserwowanej liczbie krwawień przy stosowaniu dużych i małych dawek ASA. Podwojoną dawkę klopidogrelu zaleca się chorym z ostrym zespołem wieńcowym kierowanych do wczesnego leczenia inwazyjnego.