Badania ośrodkowego układu nerwowego wskazują na obecność dwóch systemów regulujących jedzenie i utrzymanie masy ciała: podwzgórza, ze szlakiem melanokortyny regulującym równowagę energetyczną organizmu oraz układu mezolimbicznego modulującego zachowanie. Ponieważ równowaga energetyczna i zmiany masy ciała zależą od wielu mechanizmów, leczenie skojarzone otyłości może być skuteczne. W leczeniu skojarzonym bupropion  stymuluje neurony podwzgórza uwalniające melanokrotynę, a naltrekson blokując receptor opioidowy zwalnia zwrotną blokadę uwalniania melanokortyny. Badania przedkliniczne wskazują, że leczenie to prowadzi do zmniejszenia apetytu z redukcją masy ciała.

 

Ocena bezpieczeństwa, skuteczności i tolerancji leczenia skojarzonego bupropionem i naltreksonem, powolnie uwalnianych w dwóch dawkach przez rok, u chorych z nadwagą i otyłością.

Grupę badaną stanowiło 1742 badanych w wieku 18–65 lat, z BMI 30–45 kg/m² lub ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, dyslipidemią i z BMI 27–45 kg/m². Do badania nie włączano chorych z cukrzycą, poważnymi chorobami narządów wewnętrznych, po przebytych zabiegach bariatrycznych, z utratą masy ciała większą niż 4 kg w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Randomizacja do grupy placebo (n=581), do grupy otrzymującej dziennie naltrekson w dawce 16 mg i bupropion w dawce 360 mg (n=578) lub do grupy otrzymującej naltrekson w dawce 32 mg i bupropion w dawce 360 mg (n=583). Dawki leków zwiększano co tydzień do dawki docelowej (lek tabletkowany po 4mg naltreksonu/90 mg bupropionu lub 8mg/90 mg, do stosowania dwa razy dziennie). Badania kontrolne co 4 tygodnie. Dietę badanych oceniano wyjściowo, po 12, 24, 36 i 48 tygodniach badania, zalecając spożywanie o 500 kcal mniej od wyjściowo wyliczonych. Jakość życia oceniano kwestionariuszem IWQOL (impact of weight on quality of life questionnaire-lite), FCI (food craving inventory) i COEQ (control of eating questionnaire). Zaburzenia depresyjne oceniano kwestionariuszem IDS-SR (inventory of depressive symptomatology – self report).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w masie ciała, liczba chorych z utrata masy ciała >5% po 56 tygodniach leczenia. Zmiany w czynnikach ryzyka kardiometabolicznych, objawy depresji oraz ocena jakości życia.

Średni wiek chorych wynosił 44 lata, 15% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 20% chorych, hiperlipidemię u 50%. Palacze – 11% badanych. Średni BMI – 36,2 kg/m².

Liczba chorych, która przerwała badanie była podobna w grupach . W grupie placebo badanie przerywano głównie z powodu braku efektów w zmniejszeniu masy ciała i braku zgody na dalsze uczestniczenie w badaniu, natomiast w grupie badanej z powodu objawów ubocznych związanych z leczeniem. Badanie przerywano głównie do 16 tygodnia, z podobną częstością w grupach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w momencie przerwania lub na koniec badania masa ciała uległa zmniejszeniu średnio o 1,3% w grupie placebo, o 5,0% w grupie leczonej naltreksonem i bupropionem w dawce 16/360 mg i o 6,1% w grupie leczonej w dawce 32/360 mg. W grupie chorych, którzy ukończyli badanie spadek masy ciała wynosił 1,8%, 6,7% i 8,1% odpowiednio dla grupy placebo i leczonej mała lub dużą dawka nalterksonu. W grupie placebo spadek masy ciała >5% stwierdzono u 16% chorych, w grupie leczonej naltreksonem/bupropionem w dawce 16/360 mg u 39% (p<0,0001 v. placebo), a w grupie leczonej naltreksonem/bupropionem w dawce 32/360 mg u 48% (p<0,0001 v. placebo, p=0,0099 v. mała dawka naltreksonu). Największy spadek masy ciała obserwowano w 28–36 tygodniu leczenia. Po tym okresie masa ciała pozostawała na stałym poziomie do zakończenia badania.

W grupach leczonych stwierdzono istotne statystycznie obniżenie stężenia TG (p<0,0001 naltrekson/bupropion 32/360 mg v. placebo), CRP (p=0,0076), glukozy na czczo (p=0,0104), SBP (p=0,0008) i DBP (p=0,02217), a wzrost HDL (p<0,0001), bez zmian w stężeniu LDL.

W kwestionariuszowej ocenie jakości życia obserwowano poprawę w grupach leczonych, zarówno w ocenie ogólnego stanu zdrowia, jak i w ocenie poczucia głodu. Nie obserwowano zmian w ocenie nastroju depresyjnego.

Poważne objawy uboczne stwierdzono u 1,4% chorych w grupie placebo, u 1,6% chorych w obu grupach leczonych natreksonem/bupropionem. Na bezsenność uskarżało się w grupie placebo, leczonej naltreksonem/bupropionem w dawce 16/360 i 32/360 odpowiednio 5,1%, 6,3%, 7,5% chorych, stany lekowe zgłaszało 2,1%, 2,1% i 1,6% chorych, a objawy depresji stwierdzono u 1,1%, 1,6% i 0,5% chorych.

Terapia złożona naltreksonem i bupropionem może być opcją terapeutyczną dla chorych z otyłością.