Klopidogrel jest drugim najczęściej przepisywanym lekiem na świecie. Podwójna terapia przeciwpłytkowa wiąże się jednak z większym ryzykiem krwawień z przewodu pokarmowego, chociaż jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej zmniejsza to ryzyko, szczególnie w grupie najbardziej zagrożonych chorych stosujących ASA. Część badań klinicznych wskazuje również na możliwość interakcji inhibitorów pompy protonowej z klopidogrelem, z czym wiąże się większe ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Wydaje się również, że nieprawidłowy metabolizm klopidogrelu może mieć podłoże w polimorfizmie genów kodujących cytochrom P-450.

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania klopidogrelu i inhibitorów pompy protonowej u chorych z chorobą wieńcową leczonych dwoma lekami przeciwpłytkowymi, ASA i klopidogrelem.

Grupę badaną stanowiło 3761 chorych w wieku ≥21 lat, z ostrym zespołem wieńcowym lub wskazaniem do implantacji stentu i zaleceniem stosowania klopidogrelu i ASA przez 12 miesięcy. Do badania nie włączano chorych z przebytymi epizodami zapaleń górnego odcinka przewodu pokarmowego, wcześniej leczonych lekami osłonowymi i zmniejszającymi wydzielanie żołądkowe, a przed randomizacją także lekami przeciwpłytkowymi lub antykoagulantami.

Randomizacja do grupy do grupy leczonej klopidogrelem w dawce 75 mg dziennie i omeprazolem w dawce 20 mg dziennie (n=1876) lub do grupy leczonej tylko klopidogrelem (n=1885). Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce 75–325 mg dziennie.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony: krwawienie z żołądka lub dwunastnicy, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego bez ustalenia miejsca krwawienia, krwawienie utajone ze spadkiem stężenia hemoglobiny ≥2 g/dl lub spadek hematokrytu o przynajmniej 10% w porównaniu z wartością wyjściową, wrzód żołądka lub dwunastnicy potwierdzony badaniem endoskopowym lub radiologicznym, przewlekły ból z ogniskiem w przewodzie pokarmowym z przynajmniej pięcioma nadżerkami stwierdzonymi w badaniu gastroskopowym. W ocenie bezpieczeństwa: zgony sercowo-naczyniowe, zawał, udar niedokrwienny i ponowna rewaskularyzacja.

Drugorzędowy punkt końcowy: objawowa choroba refluksowa, niedrożność lub perforacja górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Średni wiek chorych wynosił 69 lat, 62% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 81% chorych, przebyty zawał u 29,5%, cukrzycę u 30%, hiperlipidemię u 67%, incydenty mózgowe u 8%, chorobę naczyń obwodowych u 12%. Palacze – 13% badanych. Średni BMI – 24,8 kg/m².

Ostry zespół wieńcowy stwierdzono u 42% chorych, angioplastykę wieńcową wykonano u 71%. Ujemny wynik badania w kierunku Helicobacter pylori u 52% chorych. Niesterydowe leki przeciwzapalne stosowało 8,5% chorych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: punkt złożony związany z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego stwierdzono u 13 chorych leczonych klopidogrelem i omeprazolem i u 38 chorych leczonych tylko klopidogrelem (HR 0,34; 95% CI 0,18–0,63; p<0,001). Nie wykazano różnic pomiędzy grupami z zakażeniem H. pylori lub bez (p=0,47), jak i w grupie dodatkowo leczonej lub nieleczonej niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi (p=0,97). Krwawienie z żołądka lub dwunastnicy obserwowano u 1 v. 8 chorych (p=0,03), a krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego bez ustalenia miejsca krwawienia u 1 v. 7 chorych (p=0,03), odpowiednio w grupach . Krwawienie utajone ze spadkiem stężenia hemoglobiny ≥2 g/dl lub spadek hematokrytu o ≤10% w porównaniu z wartością wyjściową stwierdzono u porównywalnej liczby chorych (6 v. 11 chorych, p=0,21), podobnie jak wrzód żołądka lub dwunastnicy potwierdzony badaniem endoskopowym lub radiologicznym (2 v. 6 chorych, p=0,27). Przewlekły ból z ogniskiem w przewodzie pokarmowym z przynajmniej pięcioma nadżerkami stwierdzonymi w badaniu gastroskopowym częściej wystąpił w grupie placebo (3 v. 8 chorych, p=0,05).

Zdarzenia sercowo-naczyniowo stwierdzono u 54 chorych w grupie leczonej klopidogrelem i omeprazolem i u 55 chorych w grupie leczonej tylko klopidogrelem (p=0,98)

Drugorzędowy punkt końcowy: objawową chorobę refluksową stwierdzono u 0,2% chorych w grupie leczonej klopidogrelem i omeprazolem oraz u 1,2% chorych w grupie leczonej tylko klopidogrelem (HR 0,22; 95% CI 0,06–0,79; p=0,01). W trakcie badania nie stwierdzono niedrożności ani perforacji.

Poważne zdarzenia uboczne obserwowano u 10,1% chorych i u 9,4% chorych (p=0,48), odpowiednio w grupach. Biegunkę zgłaszało 3,0% chorych w grupie leczonej klopidogrelem i omeprazolem oraz 1,8% chorych w grupie leczonej klopidogrelem (p=0,01).

 

W grupie chorych leczonych klopidogrelem i ASA, profilaktyczne stosowanie inhibitorów pompy protonowej zmniejsza liczbę krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Nie obserwowano różnic w liczbie zdarzeń sercowo-naczyniowych, lecz wyniki badania nie wykluczają klinicznie istotnej różnicy w zdarzeniach sercowo-naczyniowych w zależności od stosowania inhibitorów pompy protonowej.