Wstęp
Podwójne leczenie przeciwpłytkowe ASA i tienopirydyną pierwszej generacji – tiklopidyną – było skuteczniejszą strategią postępowania w porównaniu z terapią samym ASA w prewencji zakrzepicy w stencie, po przezskórnych zabiegach inwazyjnych (percutaneous coronary intervention, PCI). Szybszy początek działania i lepszy profil bezpieczeństwa spowodował, że tienopirydyna drugiej generacji – klopidogrel – zastępuje miejsce tiklopidyny. Badania kliniczne wskazują, że 4–30% chorych nie reaguje na leczenie przeciwpłytkowe, co powoduje, że ta grupa chorych jest grupą wysokiego ryzyka zakrzepicy w stencie i poważnych powikłań sercowych. Nie wiadomo, czy słaba odpowiedź na leczenie klopidogrelem utrzymuje się po podaniu tiklopidyny (efekt klasy) oraz czy brak odpowiedzi na leczenie jest zależny od mechanizmu działania dostępnych tienopirydyn.
Cel badania
Ocena, czy stwierdzana słaba odpowiedź na stosowane tienopirydyny jest wspólna dla obu leków (efekt klasy), czy wynika z mechanizmu działania leku.
Grupę badaną stanowiło 143 chorych kierowanych do PCI. Do badania nie włączono chorych leczonych antagonistami receptora GP IIb/IIIa, z uczuleniem na ASA, klopidogrel lub tiklopidynę oraz z zawałem serca bez uniesienia odcinak ST (non ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) ze względu na przewlekłość leczenia i udokumentowaną pozycję klopidogrelu w prewencji poważnych zdarzeń sercowych.
Krew do badań pobierano w czasie badania wstępnego (T0) u chorych zakwalifikowanych do leczenia klopidogrelem (w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg dziennie). Po wykonaniu angiografii do dalszej oceny zakwalifikowano 76 chorych ze stabilną dusznicą bolesną i 67 chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI), u których wykonano PCI. Po 5–7 dniach od początku leczenia ponownie pobierano krew do badań (T1) i zmieniano leczenie na tiklopidynę (w dawce nasycającej 500 mg, a następnie 2 razy dziennie po 250 mg). Po 7–10 dniach ponownie pobierano krew do badań (T2). Ocenę kliniczną poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major adverce cardiac events, MACE) przeprowadzano po 4 mies. Laboratoryjnie oznaczano agregację płytek (platelet aggregation, PA) po stymulacji ADP o stężeniu 20 µmol/l, oznaczając agregację maksymalną (Aggmax) i w 5 min (Agglate). Liczbę zablokowanych płytek nieulegających agregacji (inhibition of platelet aggregation, IPA) oznaczano jako: %PA T0 – %PA T1 lub T2/%PA T0. Za oporność na klopidogrel i tiklopidynę przyjmowano różnicę pomiędzy wartościami wyjściowymi
a wartościami po leczeniu Aggmax ≤ 10% lub IPA < 20%.
Średni wiek chorych wynosił 67 lat, mężczyźni stanowili 69% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 73% chorych, przebyty zawał u 18%, przebyte PCI u 17%, CABG u 5%, cukrzycę u 27%. Palacze – 22% badanych. Średni BMI – 28 kg/m2.
Rozkład liczby zagregowanych płytek był prawidłowy, u chorych ze STEMI większy odsetek płytek uległ Aggmax i Agglate w porównaniu z chorymi na dusznicę stabilną. Cukrzyca i palenie tytoniu miały niewielki wpływ na wielkość agregacji płytek. Po leczeniu zarówno odpowiedź na klopidogrel, jak i tiklopidynę miały rozkład prawidłowy, z tym że liczba zagregowanych płytek po leczeniu klopidogrelem była mniejsza w porównaniu z wartościami wyjściowymi, a po leczeniu tiklopidyną porównywalna z wartościami uzyskanymi po przewlekłym leczeniu klopidogrelem.
Oporność na leczenie klopidogrelem stwierdzono u 30 chorych (21%), na tiklopidynę u 28 (19%) chorych, na obie tienopirydyny u 5 (3,5%) zgodnie z definicją uwzględniającą Aggmax. Natomiast 90 (63%) chorych nie wykazywało oporności na leczenie przeciwpłytkowe. W analizie klinicznej chorych w grupach chorych opornych na leczenie klopidogrelem lub tiklopidyną odsetek chorych na cukrzycę był istotnie statystycznie większy niż w grupie odpowiadającej na leczenie tymi lekami (p < 0,05).
Według definicji uwzględniającej wartość IPA oporność na leczenie klopidogrelem stwierdzono u 34% chorych, na tiklopidynę u 33% chorych, na obie tienopirydyny u 11,4%, natomiast u 44% nie zaobserwowano oporności na leczenie przeciwpłytkowe.
Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmujące zgon, zawał, ponowną rewaskularyzację naczynia (target vessel revascularization, TVR) stwierdzono u 2,2% chorych w grupie odpowiadającej na leczenie tienopirydynami, u 12% chorych w grupie wykazującej słabą odpowiedź na klopidogrel, u 22% chorych w grupie wykazującej słabą odpowiedź na tiklopidynę i u 40% chorych wykazujących oporność na obie tienopirydyny.
Wnioski
Oporność na leczenie klopidogrelem lub tiklopidyną wynika z mechanizmu działania leku, a nie jest mechanizmem związanym z opornością krzyżową na leki (efekt klasy).
Campo G, Valgimigli M, Gemmati D, Percoco G, Catozzi L, Frangione A, Federici F, Ferrari F, Tebaldi M, Luccarelli S, Parrinello G, Ferrari R. Poor responsiveness to clopidogrel: drug-specific or class-effect mechanism? Evidence from a clopidogrel-to-ticlopidine crossover study. J Am Coll Cardiol. 2007 Sep 18, 50(12), 1132-1137. [PMID]: 17868803.
drukuj
