Biwalirudyna stosowana w monoterapii jest równie skuteczna w zapobieganiu zdarzeniom niedokrwiennym jak stosowanie heparyny z inhibitorem receptora GP IIb/IIIa u chorych leczonych inwazyjnie (percutaneous coronary intervention, PCI). Wpływ biwalirudyny na płytki nie jest do końca poznany. W jednym z badań wykazano, że u chorych u których podano klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg, podanie biwalirudyny wiązało się z dodatkową agregacją płytek w porównaniu z UFH. Natomiast podanie biwalirudyny lub UFH łącznie z klopidogrelem i eptifibatidem daje porównywalne zahamowanie płytek. Nie jasny wpływ biwalirudyny stosowanej z lub bez inhibitora receptora GP IIb/IIIa na funkcję płytki, jak i bark jest danych na tworzenie się skrzepu włóknikowo-płytkowego po stymulacji trombiną przy stosowaniu biwalirudyny.

 

Ocena wpływu biwalirudyny stosowanej w monoterapii i łącznie z eptifibatidem na reaktywność płytek i tworzenie się skrzepu włóknikowo-płytkowego.

Grupę badaną stanowiło  chorych w wieku ≥ 18 lat, z stabilną chorobą wieńcową kierowanych do PCI. Do badania nie włączano chorych z ostrym zawałem serca, z podwyższonymi stężeniami markerów sercowych, z zamkniętym naczyniem lub widoczną skrzepliną w badaniu angiograficznym.

Randomizacja do grupy leczonej eptifibatidem i biwalirudyną (n = 98 chorych) lub do grupy leczonej sama biwalirudyną (n = 102 chorych). Dodatkowo chorzy stosowali klopidogrel co najmniej 2 tyg. w dawce 75 mg dziennie (n = 72 chorych) i nie zwiększano dawki klopidogrelu po zabiegu PCI lub otrzymywali 600 mg klopidogrelu w dawce nasycającej po zabiegu PCI (n = 128 chorych). Wszyscy chorzy otrzymywali co najmniej 81 mg ASA co najmniej 7 dni przed PCI. Po zabiegu podawano 325 mg ASA i 75 mg klopidogrelu. Eptifibatid podawano w dwóch bolusach (180 µg/kg) i następnie wlew (2 µg/kg/min) przez 18 godz. Biwalirudyną stosowano w bolusie 0,75 mg/kg i następnie wlew 1,75 mg/kg/godz. przez cały czas zabiegu PCI. Krew do badań pobierano po 2, 6-8 i 18 godz. po PCI.

Średni wiek chorych wyniósł 64 lat, mężczyźni stanowili 61% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 78,5% chorych, przebyty zawał u 34%, przebyte PCI u 41,5%, przebyte CABG u 25,5%, cukrzycę u 40%, hiperlipidemię u 77%. Palacze – 46% badanych. Średni BMI – 32 kg/m², średnia wartość EF – 51%.

Średnia liczba leczonych naczyń – 1,3, średnia długość zmiany – 25 mm. Stent pokryty lekiem antyproliferacyjnym implantowano u 72% badanych.

Zahamowanie płytek: Zahamowanie agregacji płytek było istotnie statystycznie większe w grupie otrzymującej eptifibatid z biwalirudyną w porównaniu z leczeniem samą biwalirudyną po 2, 6-8 i 18 godz. zarówno po stymulacji 5 i 20 µM ADP (p < 0,001 dla wszystkich okresów czasowych) jak i po stymulacji 15 i 25 µM TRAP (thrombin receptor activator pepetide) (p < 0,001 dla wszystkich okresów czasowych). Róznica w zahamowaniu płytek była podobna w grupie leczonej przewlekle klopidogrelem (p < 0,001) jak i w grupie otrzymującej klopidogrel w dawce nasycającej (p < 0,001).

Wyjściowo stężenie P-selektyny jak i liczba aktywnych receptorów GP IIb/IIIa była niższa w grupie przewlekle leczonej klopidogrelem (p< 0,001). Po 18 godz. stężenie P-selektyny jak i liczba aktywnych receptorów GP IIb/IIIa była istotnie statystycznie niższa w porównaniu z wartościami wyjściowymi zarówno w grupie leczonej przewlekle klopidogrelem jak i w grupie leczonej dawką nasycającą (p < 0,001). Natomiast po 18 godz. nie obserwowano różnic pomiędzy grupami w stężeniu P-selektyny jak i w liczbie aktywnych receptorów.

Tworzenie się skrzepu włóknikowo-płytkowego po stymulacji trombiną. W grupie w której podano dawkę nasycająca klopidogrelu leczenie biwalirudyną i eptifibatidem wiązało się z tworzeniem krótszego skrzepu w poszczególnych okresach czasowych (p < 0,01). Łączna długość skrzepu zarówno w grupie przewlekle stosującej klopidogrel jaki w grupie leczonej dawką nasycająca była istotnie statystycznie mniejsza w grupie leczonej eptifibatidem i biwalirudyną niż w grupie leczonej samą biwalirudyną (p < 0,001). Również łączny czas do początku tworzenia się skrzepu był większy w grupie leczonej eptifibatidem i biwalirudyną (p < 0,001).

Markery martwicy mięśnia sercowego. W grupie, w której stosowano dawkę nasycającą klopidogrelu jak i w grupie przewlekle leczonej, uwalnianie CKMB, troponiny I i T było istotnie statystycznie niższe w grupie leczonej eptifibatidem i biwalirudyną niż w grupie leczonej samą biwalirudyną (p < 0,05). Chorzy leczeni eptifibatidem mieli mniejsze ryzyko wystąpienia zawału serca w okresie okołozabiegowymi. U 11 chorych u których stwierdzono zawał na podstawie uwalnianego CKMB, u 9 zahamowanie agregacji płytek po stymulacji 5 µM ADP było > 40%, u 10 chorych długość skrzepu włóknikowo-płytkowego była > 67 mm.

Wyniki kliniczne. Zmarł 1 chory w okresie 30 dni. Zakrzepicę pewną w stencie rozpoznano u 1 chorego. Zawał serca (do 30 dni) obserwowano u 14 chorych (u 2 w grupie leczonej eptifibatidem i biwalirudyną i u 12 chorych w grupie leczonej tylko biwalirudyną), a rewaskularyzację z powodu istotnego niedokrwienia wykonano u 3 chorych.

Łączne leczenie eptifibatidem i biwalirudyną powoduje zmniejszenie reaktywności płytek jak i skrócenie skrzepu włóknikowo-płytkowego. Zarówno reaktywność płytek jak i długość skrzepu włóknikowo-płytkowego jest silnie związana z martwicą mięśnia sercowego w okresie okołozabiegowymi.