Wstęp
Nową grupą leków, z którymi wiąże się duże nadzieje, są leki blokujące białko transportujące estry cholesterolu (cholesteryl ester transfer protein, CEPT). Postęp w rozwoju tej grupy leków został zahamowany po opublikowaniu wyników badania ILLUMINATE, w którym testując torcetrapib, wykazano, że stosowanie tego leku u chorych z hiperlipidemią wiąże się ze wzrostem liczby zgonów i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Mechanizm niekorzystnego działania torcetrapibu nie jest znany, ale – jak się wydaje – częściowo zależy od wzrostu ciśnienia tętniczego. Badanie przeprowadzone z użyciem z innego inhibitora CEPT może wykazać, czy obserwowany mechanizm zależy od budowy cząsteczki leku, czy też związany jest z odpowiedzią zależną od mechanizmu działania inhibitorów CEPT. Anacetrapib jest doustnym, silnym i selektywnym inhibitorem CEPT, przeznaczonym do stosowaniu u chorych z hipercholesterolemią i hiperlipidemią mieszaną.
Cel badania
Ocena skuteczności anacetrapibu w zmianach lipidogramu u chorych z dyslipidemią i zmiany ciśnienia tętniczego w zależności od dawki u zdrowych ochotników.
Grupę badaną stanowiło 50 chorych w wieku pomiędzy 18. a 75. rokiem życia, ze stężeniem LDL 100–190 mg/dl, 100–160 mg/dl w grupie chorych w ośrodku amerykańskim. Drugą grupę badaną stanowiło 22 ochotników w wieku pomiędzy 45. a 75. rokiem życia nieobciążonych chorobami i bez odchyleń w badaniu stężenia LDL, z BP < 140/90 mm Hg.
Randomizacja chorych do grupy leczonej anacetrapibem (n = 40) lub do grupy placebo (n = 10) w grupie chorych z dyslipidemią. Chorzy w grupie otrzymującej anacetrapib otrzymywali lek w dawce 10, 40, 150 i 300 mg (każda grupa po 10 chorych) przez 28 dni razem z posiłkiem. Ocenę lipidogramu wykonywano przed podaniem leku i po podaniu w wybranych dniach badania i dwa dni po badaniu.
W grupie zdrowych uczestników badania podawano 150 mg anacetrapibu dziennie przez 10 dni, a następnie przez 10 dni placebo (n = 22). U chorych wykonano 24-godzinny pomiar ciśnienia tętniczego (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM).
Anacetrapib jest dobrze wchłaniany z maksymalną koncentracją leku w surowicy po 4 godz. Zmiany w stężeniu lipidów zależały od dawki leku. W przypadku chorych otrzymujących 10 mg anacetrapibu obserwowano zwiększenie stężenia HDL o 20–30% i zmniejszenie stężenia LDL o 10%, przy dawce 300 mg stężenie HDL zwiększyło się o 90%, a stężenie LDL zmniejszyło o 40%. W porównaniu z placebo zwiększenie stężenia HDL było istotne statystycznie po 4 tyg. leczenia anacetrapibem (p = 0,0039 dla dawki 10 mg, p < 0,0001 dla pozostałych dawek). Podobnie zmniejszenie stężenia LDL było istotnie statystycznie wyższe w grupie chorych otrzymujących 40, 150 i 300 mg leku w porównaniu z placebo (p < 0,0001 dla wszystkich 3 dawek). Nie obserwowano różnic w stężeniu cholesterolu całkowitego i TG pomiędzy grupami.
W 24-godzinnym pomiarze zarówno profil ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego były podobne w grupach. Różnica SBP po 10 dniach leczenia wyniosła 0,6 mm Hg (90% CI –1,54 –2,74; p = 0,634), a DBP 0,47 mm Hg (90% CI –0,90–1,84; p = 0,561).
Nie obserwowano poważnych objawów ubocznych zarówno w grupie osób z dyslipidemią, jak i w grupie zdrowych ochotników. W badaniu przedmiotowym, jak również w badaniach laboratoryjnych nie odnotowano nieprawidłowości.
Wnioski
Anacetrapib powoduje zwiększenie stężenia HDL w stopniu wyższym niż inne leki będące inhibitorami CEPT, ze zmniejszeniem stężenia LDL w stopniu podobnym do statyn. Nie obserwowano wzrostu ciśnienia tętniczego, co sugeruje, że ten silny inhibitor CEPT w swoim działaniu nie wiąże się ze wzrostem ciśnienia tętniczego
Krishna R, Anderson MS, Bergman AJ, Jin B, Fallon M, Cote J, Rosko K, Chavez-Eng C, Lutz R, Bloomfield DM, Gutierrez M, Doherty J, Bieberdorf F, Chodakewitz J, Gottesdiener KM, Wagner JA. Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anacetrapib, on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals: two double-blind, randomised placebo-controlled phase I studies. Lancet. 2007 Dec 8, 370(9603), 1907-1914. [PMID]: 18068514.
drukuj
