W badaniach eksperymentalnych wykazano, że tiazolidinediony powodują regresję blaszki miażdżycowej niezależnie od wpływu hipoglikemizującego i wpływu na lipidy. Pośrednią metodą oceniającą efekt działania leków jest pomiar grubości kompleksu intima-media (carotid intima-media thickness, CIMT) w badaniu ultrasonograficznym naczyń szyjnych. Wyniki badań klinicznych, wykonanych na małych grupach chorych, oceniających wpływ tiazolidinedionów na zmniejszenie blaszki miażdżycowej u chorych z cukrzycą typu 2 są rozbieżne.

 

Cel badania
Porównanie efektywności pioglitazonu i glimepirydu w zmniejszeniu wielkości blaszki miażdżycowej, u chorych z cukrzycą typu 2 (ze względów etycznych nie stosowano placebo, użyto lek powszechnie stosowany w leczeniu cukrzycy w Stanach Zjednoczonych, o innym mechanizmie działania w porównaniu z tiazolidinedionami).

Randomizacja do grupy otrzymującej 15-45 mg pioglitazonu dziennie (n = 232 chorych), lub do grupy otrzymującej 1-4 mg glimepirydu dziennie (n = 230 chorych). Dawki leku zwiększano celem osiągnięcia poziomu docelowego stężenia glikemii na czczo ≤ 140 mg/dl. Stosowanie metforminy i insuliny było dozwolone w celu uzyskania wymaganego poziomu glikemii. Kontrolne wizyty w 4., 8., 16., 24., 32., 40., 48., 60., 72. tyg. badania. Grubość kompleksu intima-media oceniano wyjściowo po 24., 48. i 72. tyg. leczenia. Stężenie HbA_1C oceniano w czasie każdej kolejnej wizyty po 8 tyg. leczenia, a gospodarkę lipidową po 24., 48. i 72. tyg.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: całkowita zmiana grubości kompleksu intima-media ściany tylnej, prawej i lewej tętnicy szyjnej wspólnej . Kliniczne złożone punkty końcowe: 1 Zgony sercowo-naczyniowe, zawał, udar. 2 Zgony sercowo-naczyniowe, zawał, udar oraz rewaskularyzacja wieńcowa, endarterektomia lub stentowanie tętnic szyjnych, leczenie szpitalne z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej i niewydolności serca.
Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany w maksymalnej grubości CIMT. Analiza podgrup chorych.

Średni wiek chorych wyniósł 59 lat, mężczyźni stanowili 64% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 70%, dusznicę bolesną u 7,5%, przebyty zawał u 10%,incydenty mózgowe u 4%, chorobę naczyń obwodowych u 1,5%. Średnia wartość BMI – 32 kg/m². Średnia wartość BP – 130/78 mm Hg.

Badanie ukończyło 68% chorych z grupy pioglitazonu i 72% chorych z grupy glimepirydu.

Średni czas trwania cukrzycy – 7,7 lat. Na początku badania ponad 90% chorych stosowało leki w leczeniu cukrzycy. Średni stężenie HbA_1C 7,4%, średnie stężenie glikemii na czczo – 150 mg/dl.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wyjściowo CIMT – 0,771 mm w grupie leczonej pioglitazonem i 0,779 mm w grupie leczonej glimepirydem. Zmiana grubości wyniosła -0,001 mm vs 0,012 mm odpowiednio w grupach, całkowita różnica pomiędzy grupami była istotna statystycznie i wyniosła -0,013 mm (95% CI; od -0,024 do -0,002; p = 0,02). Różnica w zmianie CIMT była widoczna już po 48 tyg. leczenia. Pierwszy kliniczny złożony punkt końcowy wstąpił tylko u 2 chorych z grupy kontrolnej. Drugi odnotowano u 4 chorych (1,7%) z grupy pioglitazonu i u 10 chorych (4,4%) z grupy glimepirydu.
Drugorzędowy punkt końcowy: maksymalna grubość kompleksu intima-media była niższa w grupie pioglitazonu i wynosiła 1,38 mm vs 1,042 mm w grupie glimepirydu. W okresie obserwacji grubość wzrosła o 0,002 mm vs 0,026 mm odpowiednio w grupach. Całkowita różnica była istotna statystycznie pomiędzy grupami na korzyść grupy leczonej pioglitazonem i wynosiła -0,024 mm (95% CI; od -0,042 do -0,006; p = 0,008). Różnica w grubości kompleksu była wyraźna po 48 tyg. leczenia. Korzyść ze stosowania pioglitazonu odnieśli chorzy z grupy wiekowej ≤ 64. roku życia, mężczyźni, z wartością SBP ≥ 130 mm Hg, z cukrzycą trwającą > 67 mies., ze stężeniem HbA_1C < ,0%. Korzystny efekt pioglitazonu był obecny zarówno w grupie chorych leczonych, jak i nieleczonych statynami.
W grupie pioglitazonu leczenie z powodu objawów niepożądanych przerwało 11,3% chorych, w grupie kontrolnej – 8,3%. Objawy uboczne związane były głównie z hipoglikemią i objawami kataralnymi. Częściej w grupie pioglitazonu obserwowano obrzęki obwodowe (13,0% chorych vs 7,0% chorych). Wzrost masy ciała był również wyższy w grupie otrzymującej pioglitazon (3,2 ± 5,4 kg vs 1,0 ± 3,7 kg, p < 0,001).

W okresie 18-miesięcznego leczenia chorych z cukrzycą typu 2, pioglitazon spowodował zwolnienie progresji grubości kompleksu intima-media w porównaniu do glimepirydem.