Grupę badaną stanowiło 15 574 chorych w wieku > 45 lat z licznymi czynnikami ryzyka aterotrombozy lub udokumentowaną chorobą wieńcową, naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych.

Randomizacja chorych do grupy otrzymującej 75 mg klopidogrelu i 162 mg ASA dziennie (n = 7802) lub do grupy leczonej placebo i ASA w dawce dobowej 162 mg (n = 7801). Wizyty kontrolne odbywały się po 3 i 6 mies., a następnie co 6 mies. do końca badania.
W ponownej analizie chorych kwalifikowano do grupy otrzymującej statyny metabolizowane przez CYP3A4, takie jak: atorwastatyna, lowastatyna, simwastatyna (n = 8245), do grupy otrzymującej statyny niemetabolizowane przez CYP3A4 – prawastatynę, fluwastatynę (n = 1748) lub do grupy nieotrzymującej statyn (n = 5496). Dodatkowo wydzielono grupy chorych otrzymujących atorwastatynę (n = 4127) lub prawastatynę (n = 1440).
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy: zawał lub udar lub zgon sercowo-naczyniowy.
W ocenie bezpieczeństwa leczenia stosowano kryteria GUSTO dla dużych i umiarkowanych krwawień.

Średni wiek chorych wynosił 64 lata, mężczyźni stanowili 70% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 74% chorych, przebyty zawał u 35%, przebyte PCI u 23%, CABG u 20%, niewydolność serca u 6%, cukrzycę u 42%, hipercholesterolemię u 74%, przebyty udar u 25%, przebytą endarterektomię u 5%, chorobę naczyń obwodowych u 23%. W grupie chorych, u których stosowano statyny metabolizowane przez CYP3A4, częściej stwierdzano hipercholesterolemię (91%), przebyte CABG (26%), rzadziej przebyty udar (19%). Palacze – 11,5% badanych. BMI – 28,5 kg/m².
Pierwszorzędowy punkt końcowy: dla całej badanej grupy punkt pierwotny wystąpił z podobną częstością, u 6,8% chorych w grupie otrzymującej klopidogrel i u 7,3% chorych w grupie placebo (HR 0,93; 95% CI 0,83–1,05; p = 0,23). Podobny wynik uzyskano w grupie chorych otrzymujących statyny bez względu na ich typ (n = 10 078 chorych). Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (major adverse cardiac events, MACE) obserwowano u 5,9% chorych w grupie otrzymującej klopidogrel i u 6,7% chorych w grupie kontrolnej (HR 0,87; 95% CI 0,75–1,02; p = 0,084).

Nie wykazano również różnic pomiędzy chorymi z grup otrzymujących klopidogrel lub nieotrzymujących go, uwzględniając typ stosowanej statyny. W grupie chorych przyjmujących statynę metabolizowaną przez CYP3A4 punkt pierwotny wystąpił u 5,9% chorych w grupie otrzymującej klopidogrel i u 6,6% chorych w grupie placebo (HR 0,89; 95% CI 0,75–1,06; p = 0,18). W grupie niemetabolizowanej przez CYP3A4 odpowiednio w grupach 5,7 vs 7,2% chorych (HR 0,78; 95% CI 0,54–1,13) (p = 0,19).
W podgrupie chorych otrzymujących atorwastatynę punkt pierwotny wystąpił u 5,7% chorych otrzymujących klopidogrel i u 7,1% chorych w grupie placebo (HR 0,80; 95% CI 0,62–1,01; p = 0,06). Podobnie w podgrupie otrzymującej prawastatynę 5,1 vs 7,0% chorych odpowiednio w grupach (HR 0,72; 95% CI 0,47–1,10; p = 0,13).
Nie obserwowano różnic w liczbie krwawień w poszczególnych grupach chorych, bez względu na rodzaj stosowanej statyny.
W podgrupie chorych objawowych z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową stosowanie klopidogrelu wiązało się z nieznaczną korzyścią, ale istotną statystycznie różnicą w porównaniu z placebo (6,9 vs 7,9% chorych; p = 0,046). Leczenie statynami nie miało wpływu na wynik końcowy badania (p = 0,18).

Wnioski

Teoretyczna interakcja potwierdzona badaniami ex vivo, sugerująca niekorzystny wpływ skojarzonego stosowanego klopidogrelu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, nie potwierdziła się w dużym badaniu klinicznym z randomizacją.