Aterotromboza naczyń wieńcowych, mózgowych i tętnic obwodowych jest najczęstszą przyczyną zgonów i inwalidztwa na świecie. Płytki odgrywają istotna rolę w patogenezie procesu aterotrombozy. Małe dawki ASA redukują liczbę incydentów niedokrwiennych u chorych z grupy podwyższonego ryzyka, lecz w grupie chorych szczególnie wysokiego ryzyka skuteczność monoterapii ASA jest niejednokrotnie nie wystarczająca. Dodatkowe blokowanie płytek lekiem będącym pochodną tienopirydy – klopidogrelem zmniejsza liczbę incydentów niedokrwiennych u chorych z niestabilną dusznicą, z zawałem serca z uniesieniem i bez uniesienia ST, jak również u chorych leczonych angioplastyką z implantacją stentu.

Cel badania
Ocena efektywności długotrwałego, skojarzonego stosowania ASA i klopidogrelu u chorych z grupy wysokiego ryzyka występowania powikłań sercowo-naczyniowych.

Randomizacja do grupy otrzymującej 75 mg klopidogrelu dziennie i 162 mg ASA (n = 7802 chorych) lub do grupy leczonej placebo i ASA w dawce dobowej 162 mg (n = 7801 chorych). Wizyty kontrolne po 3. i 6. mies., a następnie co 6 mies. do końca badania. Czynniki ryzyka duże: cukrzyca typu 1, nefropatia cukrzycowa, wskaźnik ramię-kostka ABI < 0,9, asymptomatyczna stenoza ≥ 70% w tętnicy szyjnej, ≥ 1 blaszka miażdżycowa w tętnicy szyjnej potwierdzona w badaniu USG. Małe czynniki ryzyka: SBP ≥ 150 mm Hg, pierwotna hipercholesterolemia, palenie > 15 sztuk papierosów dziennie, płeć męska > 65. roku życia, płeć żeńska > 70. roku życia.
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy: złożony; zawał lub udar, lub zgon sercowo-naczyniowy.

W ocenie bezpieczeństwa leczenia stosowano kryteria GUSTO dużych i umiarkowanych krwawień.

Drugorzędowy złożony punkt końcowy: zawał lub udar, lub zgon sercowo-naczyniowy lub hospitalizacja z powodu niestabilnej choroby wieńcowej lub przemijające niedokrwienie mózgu lub rewaskularyzacja wieńcowa lub obwodowa.

Średni wiek badanej grupy wyniósł 64 lata, mężczyźni stanowili 70,2% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 73,5% chorych, przebyty zawał serca u 34,5%, przebyte rewaskularyzacje wieńcowe u 23%, cukrzycę u 42%, hipercholesterolemię u 74%, nefropatię cukrzycową u 13%, przebyty udar u 24,5%, TIA u 12%. Palacze – 20% badanych. Udokumentowana choroba naczyniowa u 78% chorych, pozostali chorzy z licznymi czynnikami ryzyka choroby naczyniowej.

Badania nie ukończyło 20,4% chorych leczonych klopidogrelem oraz 18,2% chorych z grupy placebo, w tym z powodu objawów ubocznych 4,8% chorych z grupy klopidogrelu i 4,9% chorych z grupy kontrolnej. Średni okres obserwacji wynosił 28 mies.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 534 chorych (6,8%) z grupy leczonej klopidogrelem i u 573 chorych (7,3%) z grupy kontrolnej (RR 0,93; 95% CI 0,83-1,05; p = 0,22). Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych – 3,1% chorych vs 2,9% chorych (p = 0,68); zawałów – 1,9% chorych vs 2,0% chorych (p = 0,48) i udarów niedokrwiennych – 1,7% chorych vs 2,1% chorych (p = 0,10) była porównywalna w obu grupach. Liczba udarów niezakończonych zgonem była niższa w grupie leczonej klopidogrelem: 149 (1,9%) chorych vs 185 (2,4%) chorych (RR 0,80; 95% CI 0,65-0,997; p = 0,05).

Poważne krwawienia wystąpiły u 130 chorych (1,7%) w grupie klopidogrelu i u 104 chorych (1,3%) w grupie kontrolnej (RR 1,25; 95% CI 0,97-1,61; p = 0,09). Liczba krwawień zakończonych zgonem była porównywalna w grupach – 26 (0,3%) chorych vs 17 (0,2%) chorych (p = 0,17). Krwawienia śródmózgowe występowały u porównywalnej liczby chorych w obu grupach (0,3%). Łagodne krwawienia były częstsze w grupie klopidogrelu 164 (2,1%) chorych vs 101 (1,3%) chorych w grupie kontrolnej (p < 0,001).

W podgrupie chorych bezobjawowych pierwotny punkt końcowy wystąpił u 6,6% chorych leczonych klopidogrelem i u 5,5% chorych z grupy kontrolnej (p = 0,2). Odsetek zgonów w tej podgrupie chorych był istotnie statystycznie wyższy u chorych leczonych klopidogrelem – 5,4% chorych vs 3,8% chorych (p = 0,04). Podobnie wyższa była śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych – 3,9 chorych vs 2,2% chorych (p = 0,01). W podgrupie chorych objawowych pierwotny punkt końcowy wystąpił znamiennie statystycznie rzadziej u chorych leczonych klopidogrelem – 6,9% vs 7,9% (RR 0,88; 95% CI 0,77-0,998; p = 0,046.

Drugorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 1301 chorych (16,7%) z grupy leczonej klopidogrelem i u 1395 (17,9%) chorych z grupy kontrolnej (HR 0,92; 95% CI 0,86-0,995; p = 0,04). Częstość hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej, przemijające niedokrwienie mózgu lub zabiegi rewaskularyzacyjne stwierdzono rzadziej w grupie chorych leczonych klopidogrelem – 866 (11,1%) chorych vs 957 (12,3%) chorych (RR 0,90; 95% CI 0,82-0,98; p = 0,02).