Wstęp
U dzieci niewydolność komory systemowej w 50% przypadków prowadzi do transplantacji serca. Brak jest badań z randomizacją oceniających skuteczność leczenia farmakologicznego dzieci z niewydolnością serca. Leczenie jest prowadzone na podstawie wyników uzyskanych u chorych dorosłych lub u młodzieży, co w odniesieniu do dzieci może być problematyczne. Wiadomo, że stosowanie BB wiąże się z poprawą funkcji lewej komory, zniesieniem objawów niewydolności i dłuższym przeżyciem, ale nie wiadomo, czy podobny efekt wystąpi u dzieci i młodzieży w przypadku niewydolności komory systemowej.
Cel badania
Celem pracy była ocena karwedilolu zastosowanego u dzieci i młodzieży z objawami niewydolności skurczowej komory systemowej.
Grupę badaną stanowiło 161 chorych w wieku < 18 lat, z przewlekłą objawową dysfunkcją komory systemowej. Echokardiograficznie u chorych z systemową lewą komorą EF < 40%, natomiast w grupie chorych z systemową prawą komorą lub pojedynczą komorą w obrazie echokardiograficznym widoczne było poszerzenie komory i umiarkowana niewydolność. Etiologicznie kardiomiopatia rozstrzeniowa lub wrodzone wady serca. Na miesiąc przed randomizacją chorzy stabilni hemodynamicznie byli leczeni ACEI, w optymalnym stanie nawodnienia.
Randomizacja chorych do grupy leczonej małą dawką karwedilolu dwa razy dziennie – 0,2 mg/kg m.c. na dawkę przy masie ciała < 62,5 kg lub 12,5 mg w przypadku masy ciała ≥ 62,5 kg (n = 53), do grupy leczonej dużą dawką karwedilolu dwa razy dziennie 0,4 mg/kg m.c. na dawkę lub 25 mg w przypadku masy ciała ≥ 62,5 kg) (n = 53) lub do grupy placebo (n = 55). Leczenie rozpoczynano od najmniejszej dawki i w przypadku dobrej tolerancji dawkę leku zwiększano co 2 tyg. do dawki docelowej lub maksymalnej tolerowanej.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: ocena niewydolności serca jako pogorszenie, poprawa lub brak zmian na podstawie zgonów, hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca z podaniem leków inotropowych, przerwania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca, pogorszenie w skali wg NYHA lub Rossa oraz w skali całkowitej oceny stanu dziecka w ciągu 8 mies. leczenia.
Drugorzędowy punkt końcowy: zgony, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, zgony i leczenie szpitalne z powodu pogorszenia niewydolności serca, zgony i leczenie szpitalne z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych.
Średni wiek dzieci wynosił 32 mies., chłopcy stanowili 52% badanych. Systemowa lewa komora występowała u 74% dzieci. Kardiomiopatię rozstrzeniową stwierdzono u 59%, wady wrodzone u 14%, wrodzoną wadę serca i niesystemową lewą komorę u 27%. Do klasy II wg NYHA zaliczono 71% dzieci, do klasy III – 39%. Średnia wartość EF – 27%, średnie stężenie BNP – 110 pg/ml.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: nie obserwowano różnic w liczbie chorych, u których doszło do poprawy, pogorszenia lub nie było zmian w niewydolności serca (p = 0,74). Poprawę obserwowano u 56% dzieci w każdej z grup, brak zmian u 15% chorych w grupie placebo i u 19% w grupie leczonej karwedilolem. Pogorszenie niewydolności serca u 30% dzieci w grupie placebo i u 24% w grupie leczonej (OR 0,79; 95% CI 0,36–1,59; p = 0,47).
W podgrupie chorych z systemową lewą komorą obserwowano istotnie statystycznie częściej poprawę niewydolności serca w grupie leczonej, czego nie stwierdzono w przypadku, gdy komorą systemową nie była lewa komora, co wskazuje na różny efekt terapeutyczny karwedilolu. W podgrupie chorych z systemową lewą komorą poprawę obserwowano u 51% chorych w grupie placebo w porównaniu z 64% chorych w grupie leczonej (OR 1,71; 95% CI 0,78–3,76), co po uwzględnieniu typu leczenia i morfologii komory dało istotną statystycznie różnicę pomiędzy grupami (p = 0,02). Natomiast w podgrupie chorych z niesystemową lewą komorą poprawę obserwowano u 67% chorych w grupie placebo i u 35% chorych w grupie leczonej (OR 0,28; 95% CI 0,07–1,12). W analizie post hoc wykazano również, że poprawę istotnie statystycznie częściej obserwowano w grupie dzieci młodszych, u 70,5% chorych w wieku < 24 mies. i u 41,8% chorych w wieku > 24 mies. (OR 3,25; 95% CI 1,64–6,45; p < 0,001).
Drugorzędowy punkt końcowy: zgony (OR 0,68; p = 0,55), zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych (OR 0,59; p = 0,44), zgony i hospitalizacja z powodu pogorszenia niewydolności serca (OR = 0,8; p = 0,52), zgony i hospitalizacja z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych (OR 0,76; p = 0,39) mimo że nie różnicowały grup, to obserwowano trend w kierunku lepszych wyników w grupie leczonej karwedilolem. W ocenie echokardiograficznej u chorych z systemową lewą komorą doszło do istotnego statystycznie wzrostu EF w poszczególnych grupach w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p < 0,001 dla wszystkich grup), ale różnica pomiędzy grupami nie była istotna statystycznie (p = 0,19). W podgrupie chorych z niesystemową lewą komorą nie obserwowano zmian w parametrach echokardiograficznych w porównaniu z wartościami wyjściowymi i różnic pomiędzy grupami. BNP uległo istotnie statystycznie obniżeniu tylko w grupie placebo w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p < 0,01).
Co najmniej jeden objaw uboczny wystąpił u większości dzieci. Leczenie przerwano u 13% dzieci w grupie placebo i u 14% dzieci w grupie leczonej.
Wnioski
Wyniki badania wskazują, że karwedilol, chociaż nieistotnie statystycznie, poprawia wyniki leczenia niewydolności serca u dzieci i młodzieży z objawową skurczową niewydolnością serca. Mniejsza liczba zdarzeń niepożądanych od spodziewanych powoduje, że należy powtórzyć badanie z udziałem większej liczby chorych. Uzyskane wyniki wskazują na różny efekt stosowania karwedilolu w zależności od morfologii komory systemowej.
Shaddy RE, Boucek MM, Hsu DT, Boucek RJ, Canter CE, Mahony L, Ross RD, Pahl E, Blume ED, Dodd DA, Rosenthal DN, Burr J, LaSalle B, Holubkov R, Lukas MA, Tani LY; Pediatric Carvedilol Study Group. Carvedilol for children and adolescents with heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2007 Sep 12, 298(10), 1171-9. [PMID]: 17848651.
Shaddy RE, Curtin EL, Sower B, Tani LY, Burr J, LaSalle B, Boucek MM, Mahony L, Hsu DT, Pahl E, Burch GH, Schlencker-Herceg R. The Pediatric Randomized Carvedilol Trial in Children with Heart Failure: rationale and design. Am Heart J. 2002 Sep, 144(3), 383-9. [PMID]: 12228773.
drukuj
