Leczenie statynami jest skuteczną, bezpieczną i opłacalną finansowo strategią zmniejszającą ryzyko i liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych i stało się kamieniem milowym w prewencji chorób sercowo-naczyniowych. Chociaż zmniejszenie stężenia LDL skutecznie stabilizuje blaszkę miażdżycową i zmniejsza liczbę zdarzeń klinicznych to wymaga długotrwałego intensywnego leczenia aby osiągnąć regresję blaszki miażdżycowej w badaniach obrazowych. Punktem wyjścia do zahamowania gromadzenia się cholesterolu w tkankach może być zablokowanie acyltransferazy koenzymu A cholesterolu (acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase, ACAT). Enzym ten odpowiedzialny za estryfikację cholesterolu występuje w dwóch formach, ACAT-1 w różnych tkankach w tym w makrofagach i ACAT-2 w komórkach przewodu pokarmowego i w wątrobie. W przewodzie pokarmowych przyłącza cholesterol do chylomikronów ułatwiając transport do wątroby, w wątrobie estryfikując cholesterol włącza go do VLDL. Teoretycznie zablokowanie ACAT-1 zapobiega przekształcaniu się makrofagów w komórki piankowe i zwalnia procesy miażdżycy. Paktymib lek blokujący ACAT, zapobiega rozwojowi miażdżycy w różnych modelach zwierzęcych.

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa paktymibu w progresji zmian miażdżycowych ocenianych pomiarem kompleksu intima-media w badaniu ultrasonograficznym tętnic szyjnych u chorych z rodzinną hipercholesterolemią.

Grupę badaną stanowiło 881 chorych w wieku 40 do 75 lat w przypadku mężczyzn i 45-75 lat w przypadku kobiet, z rozpoznaną rodzinną hipercholesterolemią w oparciu u kryteria WHO; stężenie LDL > 100 mg/dl, TG < 500 mg/dl, z grubością kompleksu intima-media tętnic szyjnych (carotid intima-media thickness, CIMT) w badaniu ultrasonograficznym co najmniej 0,7 mm.

Randomizacja do grupy leczonej 100 mg paktymibu (n = 443 chorych) lub do grupy placebo (n = 438 chorych). Dodatkowo wydzielono podgrupę chorych stosujących statyny w okresie ≥ 24 mies. i < 24 mies., gdyż leczenie to ma istotny wpływ na przebieg miażdżycy. Kontrolne badania w 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18 i 24 mies. obserwacji. Kontrolne badanie ultrasonograficzne naczyń szyjnych po 12, 18 i 24 mies. W badaniu oceniano tętnice szyjne wspólne, opuszkę i tętnice wewnętrzne. Badanie zostało przerwane przedwcześnie po ogłoszeniu równolegle biegnącego badania ACTIVATE.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana maksymalnej gruboiści kompleksu intima-media u chorych stosujących lek co najmniej przez 40 tyg.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany roczne średniej CIMT

Średni wiek chorych wyniósł 55 lat, mężczyźni stanowili 61% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 29% chorych, dusznicę bolesną u 18%, niestabilną dusznicę bolesną u 6%, przebyty zawał u 14,5%, przebyte PCI u 11%, przebyte CABG u 16%, cukrzycę u 5%, incydenty mózgowe u 3%, chorobę naczyń obwodowych u 4%. Palacze – 16% badanych. Średni BMI – 27,6 kg/m², średnia wartość BP – 128/78 mm Hg.

W grupie uprzednio leczonych statynami przez okres ≥ 24 mies. było 82% chorych. Przez okres co najmniej 40 tyg. lek pobierało n = 412 chorych w grupie otrzymującej paktymib i n = 420 chorych w grupie placebo. Po 6 mies. stosowania leku obserwowano wzrost stężenia LDL w grupie leczonej o 7,3%, a w grupie placebo o 1,4% w porównaniu do wartości wyjściowych (p = 0,001).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: maksymalna grubość kompleksu intima-media w badaniu wstępnym wynosiła 0,937 mm, po 12 mies. – 0,955 mm w grupie leczonej paktymibem, w w grupie placebo odpowiednio 0,927 i 0,940 mm. Różnica pomiędzy grupami (0,017 mm w grupie leczonej paktymibem i 0,013 mm w grupie placebo) nie była istotna statystycznie i wyniosła 0,004 mm (p = 0,64).

Drugorzędowy punkt końcowy: średni roczny przyrost grubości kompleksu intima-media był istotnie statystycznie większy w grupie leczonej paktymibem. Wyjściowo średnia grubość kompleksu wynosiła 0,785 mm w grupie leczonej paktymibem i 0,775 mm w grupie placebo. Po roku odpowiednio w grupach 0,804 i 0,781 mm (p = 0,05), z średnią różnicą 0,019 i 0,005 mm, a pomiędzy grupami 0,014 mm (p = 0,04).

Liczba objawów ubocznych, w tym związanych z leczeniem, była podobna w grupach.

Zdarzenia sercowo-naczyniowo obserwowano u 28 chorych w grupie leczonej paktymibem i u 15 chorych w grupie placebo (p = 0,06). Zgon sercowy, zawał i udar u 10 chorych i u 1 chorego odpowiednio w grupach (p = 0,01), a zawał serca tylko u 6 chorych w grupie leczonej paktymibem (p = 0,03).

Paktymib nie zmniejszył maksymalnej grubości kompleksu intima-media w tętnicach szyjnych, a nawet obserwowano wzrost średniej grubości kompleksu, jak również w grupie tej obserwowano wzrost zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z grupą stosującą placebo, u chorych z rodzinną hipercholesterolemią.