Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) związane z przewlekłym tworzeniem się skrzeplin w naczyniach płucnych, powodujących ich obturację, prowadzi do wzrostu oporu naczyniowego płucnego (pulmonary vasculary resistance, PVR) postępującego nadciśnienia płucnego (pulmonary hypertension, PH) i niewydolności prawej komory. Częstość CTEPH po przebytym ostrym zatorze płucnym szacuje się na 3,8% w okresie 2 lat obserwacji. Postępowaniem z wyboru jest endarterekotmia płucna, której jednak nie można wykonać u 10 do 50% chorych, z powodu zmian w obwodowych naczyniach lub współistniejących chorób z nieakceptowanym wzrostem ryzyka zabiegu. Ponadto u 10-15% chorych z CTEPH u których można wykonać zabieg operacyjny stwierdza się nieprawidłowe wartości ciśnienia płucnego (pulmonary artery pressure, PAP) po wykonaniu endarterektomii. W chwili obecnej brak jest przyjętej strategii postępowania u chorych nieoperacyjnych z CTEPH lub u chorych z utrzymującym się PH po leczeniu chirurgicznym. Ponieważ zmiany naczyniowe obserwowane w CTEPH są podobne do zmian w idiopatycznym nadciśnieniem tętniczym płucnym, blokowanie receptora endoteliny powinno być skutecznym sposobem leczenia, chociaż brak jest badań randomizowanych potwierdzających tą tezę.

 

Ocena skuteczności i bonsentanu zastosowanego u chorych z nieoperacyjnym CTEPH lub z PH po leczeniu chirurgicznym z powodu CTEPH.

Grupę badaną stanowiło 157 chorych w wieku pomiędzy 18 a 80 lat z objawowym PH, w II-IV klasie według WHO, z rozpoznanym CTEPH na podstawie badania scyntygraficznego płuc lub angiografii płucnej. Dodatkowymi kryteriami włączenia do badania było, przebyta odległość w 6-minutowym teście chodu (6-minute walk test, 6MWT) < 450 m, średnie PAP ≥ 25 mm Hg, ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) < 15 mm Hg i PVR ≥ 300 dyn´sek´cm^-5, chorzy leczeni skutecznie antykoagulogicznie w okresie ostatnich 3 mies.

Randomizacja do grupy leczonej bosentan (n = 77 chorych) lub do grupy placebo (n = 80 chorych). Leczenie bosentanem rozpoczynano od dawki 62,5 mg dwa razy dziennie przez 4 tyg., a następnie dawkę zwiększano do 125 mg dwa razy dziennie. Lek podawano łącznie przez 16 tyg. U chorych z masą ciała < 40 kg stosowano dawkę 62,5 mg dwa razy dziennie przez cały okres badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: procentowa zmiana PVR po 16 tyg. leczenia, zmiana w wydolności fizycznej oceniana w 6MWT.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmian w klasie funkcjonalnej WHO, rzutu serca, PVR, średniego ciśnienia w prawym przedsionka (right atrial pressure, RAP), PAP, saturacji krwi i czas do pogorszenia klinicznego (zgon, przeszczep płuc, leczenie szpitalne z powodu pogorszenia PH).

Średni wiek chorych wyniósł 63 lat, mężczyźni stanowili 65% badanych. Przebyta endarterektomii płucna u 28% chorych. Średni przebyta odległość w 6MWT – 340 m, duszność w skali Borga – 4,3. Średnia wartość PVR – 782 dyn´sek´cm^-5, całkowity opór płucny (total pulmonary resistance, TPR) – 940 dyn´sek´cm^-5, PAP – 45,8 mm Hg, rzut serca – 2,3 l/min/m². W II klasie funkcjonalnej według WHO – 28% chorych, w III klasie – 68% i w IV – 4%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: po 16 tyg. leczenia średnia wartość PVR uległa obniżeniu o 146 dyn´sek´cm^-5 w grupie leczonej bosentanem, a wzrosła o 30 dyn´sek´cm^-5 w grupie placebo. Różnica pomiędzy grupami w wartości PVR była istotna statystycznie -24,1% (95% CI od -31,5 do 16,0, p < 0,0001). Średnia przebyta odległość wzrosła o 2,9 m w grupie leczonej i o 0,8 m w grupie placebo. Różnica pomiędzy grupami nie była istotna statystycznie. Również w podgrupach chorych (chorzy nieoperacyjni i chorzy po przebytej endarterektomii płucnej) nie wykazano różnic w uzyskach wynikach 6MWT.

Drugorzędowy punkt końcowy: nie obserwowano różnic w klasie funkcjonalnej WHO pomiędzy grupami. Natomiast parametry hemodynamicznie były istotnie statystycznie lepsze w grupie leczonej. Obserwowano poprawę w TPR (średnie obniżenie o 193 dyn´sek´cm^-5 w porównaniu z grupą placebo, p < 0,0001) oraz w rzucie serca (wzrost o 0,3 l/min/m², p = 0,0007). Nie obserwowano różnic w średnim RAP, PAP i saturacji krwi. Pogorszenie stanu klinicznego obserwowano u 3 chorych w grupie leczonej bosentanem i u 5 chorych w grupie placebo.

Poważne objawy uboczne obserwowano u 7 chorych w grupie leczonej bosentanem iu 10 chorych w grupie placebo i związane były z pogorszeniem niewydolności prawej komory lub nadciśnieniem płucnym. Najczęściej obserwowanymi objawami były; obrzęki obwodowe (u 13% chorych w grupie leczonej bosentanem i u 7,5% chorych w grupie placebo), nieprawidłowe wyniki wątrobowe (7,8 vs 1,3% chorych), ból głowy (6,5 vs 1,3% chorych), niewydolność prawej komory (5,2 vs 5,0% chorych), nieżyt nosogardła (5,2 vs 2,5% chorych) zawroty głowy (5,2 vs 1,3% chorych) i kołatanie serca (5,2 vs 0% chorych). Podwyższone stężenie ALT > 3 razy górnej granicy normy u 11 chorych w grupie leczonej bosentanem i u 3 chorych w grupie placebo. Z powodu objawów ubocznych leczenie przerwało 2 vs 4 chorych odpowiednio w grupach. Zmarło po 1 chorym w każdej z grup.

Bonsetan wykazuje duża skuteczność w poprawie parametrów hemodynamicznych, bez poprawy wydolności fizycznej u chorych z CTEPH.