W badaniu BEAUTIFUL wykazano, że czynność serca ≥70 bpm u chorych z stabilną chorobą wieńcową i dysfunkcją skurczową lewej komory jest czynnikiem zwiększonego ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca i rewaskularyzacji wieńcowej. Leczenie iwabradyną chorych z dusznicą stabilną i dysfunkcją skurczową lewej komory wiązało się z istotną statystycznie redukcją liczby zawałów zakończonych lub niezakończonych zgonem i wykonanych rewaskularyzacji. Dusznica bolesna z bólem lub dyskomfortem w klatce piersiowej powodowana wysiłkiem wiąże się z obniżoną jakością życia i złą prognozą. Wzrost ryzyka zgonu w tej grupie chorych obserwuje się u starszych chorych, u chorych z cukrzycą lub niewydolnością serca. Dusznica powodowana wysiłkiem jest niezależnym czynnikiem gorszych wyników leczenia.

 

Ocena skuteczności iwabradyny w podgrupie chorych badania BEAUTIFUL z dusznicą bolesną powodowaną wysiłkiem.

Grupę badaną stanowiło 10 917 chorych w wieku ≥55 lat (lub ≥18 lat w przypadku chorych z cukrzycą), z udokumentowaną chorobą wieńcową (przebyty zawał, rewaskularyzacja, stenoza ≥50% w jednym lub więcej naczyniach w badaniu angiograficznym) i dysfunkcją skurczową lewej komory (EF<40%, wymiar końcoworozkurczowy lewej komory w osi krótkiej >56 mm). Chorzy z rytmem zatokowym >60 bpm w spoczynku. Chorzy z stabilnym obrazem chorobowym w ostatnich 3 mies., z stałymi dawkami leków w ciągu ostatniego miesiąca.

Randomizacja po dwóch tygodniach stosowania placebo do grupy otrzymującej iwabradynę 5 mg dwa razy dziennie lub do grupy placebo. Jeżeli po 2 tyg. stosowania leków czynność serca była ≥60 bpm, dawkę leku zwiększano do 7,5 mg dwa razy dziennie. Dawkę leku redukowano do 5 mg dwa razy dziennie, jeżeli obserwowano spoczynkową HR <50 bpm lub obserwowano objawy zależne od bradykardii, lub leczenie przerywano, jeżeli chory otrzymywał 5 mg leku dwa razy dziennie i obserwowano spoczynkową HR <50 bpm lub obserwowano objawy zależne od bradykardii. W czasie badania chorzy otrzymywali typowe leki stosowane w chorobie wieńcowej i niewydolności serca. Badania kontrolne po 2 tyg., po 1., 3., i 6. mies., a następnie co 6 mies.

Dusznicę bolesną powodowaną wysiłkiem rozpoznano u n=1507 chorych, bez nasilonych objawów dusznicy było n=9410 chorych. Z czynnością serca ≥70 bpm w badaniu początkowym było n=712 chorych z dusznicą bolesną limitowaną wysiłkiem (n=349 chorych leczonych iwabradyną, n=363 chorych otrzymywało placebo), bez nasilonych objawów choroby n=4680 chorych (n=2350 chorych leczonych iwabradyną, n=2330 chorych otrzymywało placebo).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon sercowo-naczyniowy, leczenie szpitalne z powodu ostrego zawału serca, noworozpoznanej niewydolności serca lub jej pogorszenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: zgony (wszystkie, sercowe, sercowo-naczyniowe), leczenie szpitalne z powodu niewydolności serca, leczenie szpitalne z powodu ostrego zawału serca, rewaskularyzacje wieńcowe.

W podgrupie chorych z dusznicą bolesną powodowaną wysiłkiem z czynnością serca ≥70 bpm średni wiek chorych wyniósł 65 lat, mężczyźni stanowili 82% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 81% chorych w grupie z nasiloną dusznicą i 71% chorych w grupie bez nasilonych objawów chorobowych, przebyty zawał u 90 vs 87%, przebyte PCI/CABG u 33 vs 52%, cukrzycę u 37 vs 44%, przebyty udar u 18%, chorobę naczyń obwodowych u 14%. Palacze – 18% badanych. Średni BMI – 29 kg/m². Średnia wartość BP – 131 mm Hg w grupie z nasiloną dusznicą i 128 mm Hg w grupie bez nasilonych objawów chorobowych, DBP odpowiednio 80 vs 78 mm Hg, EF 72 vs 57%. Grupa z nasilonymi objawami chorobowymi częściej była leczona nitratami (72 vs 40% chorych). Liczba chorych stosujących co najmniej połowę zalecanej dawki BB wyniosła 48% w grupie leczonej karwedilolem, 33% leczonej metoprololem, 66% leczonych newibololem. Łącznie BB leczono 89% chorych w grupie z nasiloną dusznicą i 82% chorych w grupie bez nasilonych objawów chorobowych.

W podgrupie chorych z dusznicą bolesną powodowaną wysiłkiem i czynnością serca ≥70 bpm po 18 mies. leczenia czynność serca uległa obniżeniu o 13,6 bpm w grupie leczonej i o 5,9 bpm w grupie placebo.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w grupie chorych z dusznicą powodowaną wysiłkiem wystąpił u 88 (12,0%) chorych w grupie leczonej iwabradyną i u 120 (15,5% chorych) w grupie placebo (HR 0,76; 95% CI 0,58–1,00; p=0,05). W podgrupie chorych z czynnością serca ≥70 bpm nie obserwowano różnic pomiędzy grupami i punkt pierwszorzędowy stwierdzono u 43 (12,3%) chorych w grupie leczonej iwabradyną i u 65 (17,9%) chorych w grupie placebo (HR 0,69; 95% CI 0,47–1,01; p=0,06).  

Drugorzędowy punkt końcowy: w grupie chorych z dusznicą powodowaną wysiłkiem z powodu zawału serca leczono szpitalnie 28 (3,8%) vs 50 (6,5%) chorych odpowiednio w grupie leczonej iwabradyną vs placebo (HR 0,58; 95% CI 0,37–0,92; p=0,021). Liczba zgonów (p=0,41), hospitalizacji z powodu niewydolności serca (p=0,45) i rewaskularyzacji (p=0,19) była podobna w grupach. W podgrupie chorych z czynnością serca ≥70 bpm z powodu zawału serca leczono szpitalnie 6 (1,7%) vs 23 (6,3%) chorych odpowiednio w grupach (HR 0,27; 95% CI 0,11–0,66; p=0,002), a rewaskularyzację wykonano u 7(2,0%) vs 18 (5,0%) chorych (HR 0,41; 95% CI 0,17–0,99; p=0,04). Liczba zgonów (p=0,40) i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (p=0,91) była podobna w grupach.

Badanie przerwało 23% chorych leczonych iwabradyną i 15% chorych w grupie placebo w podgrupie chorych z dusznicą bolesną powodowaną wysiłkiem. Główną przyczyną przerwania badania była bradykardia, którą stwierdzono u 82 (11%) chorych leczonych iwabradyną, z tego 12 chorych było objawowych. W grupie placebo odpowiednio 11 (1,4%) i 5 chorych.

Wyniki badania wskazują, że iwabradyna może zmniejszać liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych z dusznicą bolesną powodowaną wysiłkiem z dysfunkcją skurczową lewej komory. Hipoteza ta wymaga weryfikacji w dużym badaniu klinicznym.