Częstość rytmu zatokowego jest modyfikowalnym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno w populacji ogólnej jak i w grupie chorych z chorobami sercowo-naczyniowymi. W badaniach długoterminowych wykazano, że częstość serca (heart rate, HR) jest niezależnym czynnikiem śmiertelności sercowo-naczyniowej w chorobie wieńcowej, bez względu na współistnienie nadciśnienia tętniczego. Zatem obniżenie częstości rytmu serca powinno wiązać się z redukcją zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale dostępne leki z grupy BB i niedehydropyridinowych CCB są często przeciwwskazane z powodu innych działań ubocznych. Iwabradyna hamując prądu If w węźle zatokowym, zwalnia częstość pracy serca, nie zmieniając wartości ciśnienia tętniczego, kurczliwości mięśnia sercowego, przewodzenia wewnątrzsercowego lub okresu repolaryzacji komór, przeciwdziała niedokrwieniu mięśnia sercowego u chorych z dusznicą bolesną.

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania iwabradyny u chorych z dusznica bolesna i obniżona funkcją lewej komory.

Grupę badaną stanowiło 10917 chorych w wieku ≥ 55 lat (lub ≥ 18 lat w przypadku chorych z cukrzycą), z udokumentowaną chorobą wieńcową (przebyty zawał, rewaskularyzacja, stenoza ≥ 50% w jednym lub więcej naczyniach w badaniu angiograficznym) i dysfunkcją skurczową lewej komory (EF < 40%, wymiar końcowo rozkurczowy lewej komory w osi krótkiej >56 mm). Chorzy z rytmem zatokowym > 60 bpm w spoczynku. Chorzy z stabilnym obrazem chorobowym w ostatnich 3 mies., z stałymi dawkami leków w ciągu ostatniego mies.

Randomizacja po dwóch tygodniach stosowania placebo do grupy otrzymującej iwabradynę 5 mg dwa razy dziennie (n = 5479 chorych) lub do grupy placebo (n = 5438 chorych). Jeżeli po 2 tyg. stosowania leków czynność serca była ≥ 60 bpm dawkę leku zwiększano do 7,5 mg dwa razy dziennie. Dawkę leku redukowano do 5 mg dwa razy dziennie jeżeli obserwowano spoczynkową HR < 50 bpm lub obserwowano objawy zależne od bradykardii, lub leczenie przerywano jeżeli chory otrzymywał 5 mg leku dwa razy dziennie i obserwowano spoczynkową HR < 50 bpm lub obserwowano objawy zależne od bradykardii. W czasie badania chorzy otrzymywali typowe leki stosowane u chorych z chorobą wieńcową i niewydolnością serca. Badania kontrolne po 2 tyg., po 1., 3., i 6. mies., a następnie co 6 mies.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon sercowo-naczyniowy, leczenie szpitalne z powodu ostrego zawału serca, noworozpoznanej lub pogorszenia niewydolności serca.

Drugorzędowy punkt końcowy: zgony (wszystkie, sercowe, sercowo-naczyniowe), niewydolność serca (leczenie szpitalne z powodu niewydolności serca, zgon sercowo-naczyniowy lub leczenie szpitalne z powodu noworozpoznanej lub pogorszenia niewydolności serca), nasilenie dusznicy bolesnej (leczenie szpitalne z powodu ostrego zawału serca, leczenie szpitalne z powodu ostrego zawału serca lub niestabilnej dusznicy bolesnej, rewaskularyzacje).

Średni wiek chorych wyniósł 65 lat, mężczyźni stanowili 83% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 71% chorych, przebyty zawał u 89%, przebyte PCI/CABG u 52%, cukrzycę u 37%, dyslipidemię u 79%, przebyty udar u 19%, chorobę naczyń obwodowych u 14%. Palacze – 15% badanych. Średni BMI – 29 kg/m², średnia wartość BP – 129/77,5 mm Hg, EF – 32%, HR – 71,5 bpm.

W I klasie NYHA było 15% chorych, w II klasie – 61% i w III – 24%. W czasie badania ACEI stosowano u 90% chorych, BB u 87%, ASA u 94%, statyny u 74%, nitraty u 44% i diuretyki (z wyłączeniem blokerów aldosteronu) u 59%.

Średnia różnica pomiędzy grupą leczoną iwabradyną a grupą kontrolną po 6 mies. wynosiła 7,2 bpm, po 12 mies. – 6,4 bpm, po 18 mies. – 6,0 bpm, po 24 mies. – 5,6 bpm.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 844 chorych (15,4%) w grupie leczonej iwabradyną i u 832 chorych (15,3%) w grupie placebo (HR 1,0; 95% CI 0,91-1,1; p = 0,94). Również w podgrupach chorych uwzględniających wiek, płeć, leczenie BB, chorych z cukrzycą, zespołem metabolicznym, nadciśnieniem tętniczym, przebytym zawałem serca, przebytą rewaskularyzacją, w zależności od nasilenia objawów niewydolności serca, nie wykazano różnic pomiędzy grupami.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmarło w czasie badania 572 chorych (10,4%) w grupie leczonej iwabradyną i 547 chorych (10,1%) w grupie placebo (p = 0,82). Podobnie z przyczyn sercowo-naczyniowych (8,6 vs 8,0% chorych, p = 0,82) jak i sercowych (2,5 vs 2,8%, p = 0,24) zmarła podobna liczba chorych w grupach. Z powodu niewydolności serca szpitalnie leczono 7,8% chorych w grypie leczonej iwabradyną i 7,9% chorych w grupie placebo (p = 0,76), a zmarło lub było leczonych szpitalnie z powodu niewydolności serca 13,8 vs 13,3% chorych odpowiednio w grupach (p = 0,71). Podobnie zdarzenia wieńcowe wystąpiły z podobną częstością w grupach, ostry zawał serca stwierdzono u 3,6 vs 4,2% chorych w grupie leczonej iwabradyną vs placebo (p = 0,16), leczenie szpitalne z powodu ostrego zawału serca lub niestabilnej dusznicy bolesnej u 5,5 vs 5,8% chorych (p = 0,50), rewaskularyzację naczyń wieńcowych wykonano u 2,8 vs 3,4% chorych (p = 0,078).

Jedynie w podgrupie chorych z czynnością serca > 70 bpm obserwowano istotną statystycznie korzyść z leczenia. Ostry zawał serca stwierdzono u 199 chorych (3,6%) w grupie leczonej iwabradyną i u 226 chorych (4,2%) w grupie placebo (HR 0,64; 95% CI 0,49-0,84; p = 0,001). Leczenie szpitalne z powodu ostrego zawału serca lub niestabilnej dusznicy bolesnej odpowiednio u 303(5,5%) vs 317(5,8%) chorych (HR 0,78; 95% CI 0,62-0,97; p = 0,023), rewaskularyzacja naczyń wieńcowych u 155(2,8%) vs 186(3,4%) chorych (HR 0,70; 95% CI 0,52-0,93; p = 0,016).

Badanie przerwało 1528 chorych (28%) w grupie leczonej iwabradyną i 856 chorych (16%) w grupie placebo, co wynikało głównie z różnicy w liczbie chorych z bradykardią (705 vs 79 chorych). W grupie chorych leczonych iwabradyną objawowe bradykardie obserwowano u 146 chorych. Pozostałe objawy uboczne wystąpiły z podobną częstością w grupach.

 

Iwabradyna nie poprawia wyników leczenia pomimo obniżenia czynności serca u chorych z dusznicą bolesną i dysfunkcją skurczową lewej komory. Redukcję zdarzeń wieńcowych obserwowano istotnie statystycznie częściej w podgrupie chorych z spoczynkową czynnością serca > 70 bpm.