Pomimo postępów w leczeniu farmakologicznym i strategiach rewaskularyzacyjnych, znaczna część chorych z ostrym zespołem wieńcowym umiera w wyniku powikłań sercowo-naczyniowych, głownie z powodu niewydolności serca. Identyfikacja chorych wysokiego ryzyka, we wczesnym okresie leczenia szpitalnego, jest ważnym elementem postępowania leczniczego. Peptyd natriuretyczny jest uwalniany z kardiomiocytu w odpowiedzi na wzrost napięcia ściany komory, a u chorych z ostrym zespołem wieńcowym wzrost stężenia peptydu natriuretycznego wiąże się z trzy- do pięciokrotnym wzrostem ryzyka zgonu lub niewydolności serca. Brak jest danych oceniających zarówno znaczenie podwyższonego stężenia peptydu natriuretycznego u chorych z ostrym zespołem wieńcowym, jak i terapii prowadzącej do jego obniżenia. Nie wiadomo także, w jakim stopniu taka terapia może prowadzić do zmniejszenia ryzyka zgonu lub niewydolności serca w tej populacji chorych. Układ renina-angiotensyna-aldosteron wpływa modelująco na funkcję serca, naczyń i nerek. Jego zablokowanie jest możliwe na poziomach: enzymu konwertującego, receptorów angiotensyny oraz receptorów dla aldosteronu, jak też przez bezpośrednie blokowanie reniny.

 

Ocena wpływu blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron przez aliskiren, walsartan lub oba leki jednocześnie, na obniżenie stężenia peptydu natriuretycznego w porównaniu z placebo u chorych z podwyższonym jego stężeniem, w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego.

Grupę badaną stanowiło 1101 chorych w wieku ≥18 lat, leczonych szpitalnie z powodu bólu niedokrwiennego w klatce piersiowej trwającego co najmniej 10 minut, u których przy wypisie ze szpitala rozpoznano dusznicę bolesną niestabilną lub zawał serca z uniesieniem lub bez uniesienia odcinka ST. Dodatkowo w okresie 3–10 dni po przyjęciu stwierdzono podwyższone stężenie peptydu natriuretycznego (NT-proBNP >400 pg/ml lub BNP >80 pg/ml). Do badania nie włączano chorych z klinicznie jawną niewydolnością serca, z EF ≤40%, po przebytym leczeniu kardiochirurgicznym w ostatnich 3 miesiącach lub po przebytej angioplastyce w ciągu 24 godzin przed randomizacją, chorych przewlekle leczonych ACEI lub ARB, u których nie można było przerwać leczenia, z przewlekłą niewydolnością nerek i stężeniem potasu ≥5,2 mmol/l.

 

Randomizacja do grupy placebo (n=280), do grupy leczonej aliskirenem w dawce 300 mg dziennie (n=271), do grupy leczonej walsartanem w dawce 320 mg dziennie (n=269) lub do grupy otrzymującej aliskiren i walsartan (n=281). W grupie leczonej dwoma lekami leczenie rozpoczynano od podawania walsartanu, a w 4. tygodniu badania podawano aliskiren. Dawki leków były obniżane w przypadku hipotensji lub przy stężeniu potasu ≥5,2 mmol/l i kreatyniny ≥1,5 mg/dl. Kontrolne badania po 1., 2., 4., 5., 6., i 8. tygodniu leczenia. Biomarkery sercowe oznaczano po 4, 6 i 8 tygodniach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w stężeniu NT-proBNP na koniec badania.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany w stężeniu BNP na koniec badania oraz klinicznie punkt złożony: zgon sercowy, leczenie szpitalne z powodu niewydolności serca, zawał po 8 tygodniach leczenia.

Średni wiek chorych wynosił 63 lata, 68% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 65,5% chorych, uprzednio rozpoznaną chorobę wieńcową u 26% chorych, przebyty zawał u 20%, przewlekłą niewydolność nerek u 18%, cukrzycę u 20%, hiperlipidemię u 55%. Palacze – 32% badanych. Średni BMI – 28 kg/m², BP 127/76 mmHg.

Dusznicę niestabilną rozpoznano u 13% chorych, zawał serca bez uniesienia odcinka ST u 28,5%, zawał z uniesieniem odcinka ST u 58,5%. Wskaźnik ryzyka TIMI dla STEMI >3 stwierdzono u 50% chorych, wskaźnik ryzyka TIMI dla NSTEMI >4 – u 45%. W czasie pobytu szpitalnego badanie angiograficzne wykonano u 68% chorych. Badanie ukończyło 77% chorych, z czego 67% chorych otrzymywało maksymalne dawki leków.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: stężenie NT-proBNP uległo istotnemu statystycznie obniżeniu we wszystkich grupach, w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p<0,001 dla każdej z grup). W grupie placebo stężenie NT-proBNP było o 42% niższe w porównaniu z wartością wyjściową, w grupie leczonej aliskirenem o 44%, walsartanem o 39% i w grupie leczonej dwoma lekami o 36%. Największy spadek stężenia NT-proBNP obserwowano po 4 tygodniach. Liczba chorych, którzy osiągnęli docelową wartość stężenia NT-proBNP (<200 pg/ml) była porównywalna w grupach po 8 tygodniach leczenia (po około 14% chorych).

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany stężenia BNP były podobne do zmian stężenia NT-proBNP w grupach. Nie obserwowano różnic w zmianach stężenia NT-proBNP w grupie chorych poniżej i powyżej 75 lat, w zależności od płci, wskaźnika BMI poniżej i powyżej 25 kg/m², u chorych z rozpoznaną cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym i bez tych schorzeń, z GFR poniżej i powyżej 60 ml/min, z umiarkowanym, wysokim i bardzo wysokim stężeniem peptydu natriuretycznego przy przyjęciu do szpitala, EF poniżej i powyżej 45%, z niskim lub wysokim wskaźnikiem ryzyka TIMI dla STEMI i NSTEMI.

Klinicznie punkt złożony wystąpił z podobną częstością w grupach. Poważne objawy uboczne obserwowano u 9,4% chorych w grupie placebo i u 14,4% chorych w grupach leczonych (p=0,03). Z powodu objawów ubocznych leczenie przerwało 10,1% v. 12,5% chorych odpowiednio w grupach. Hipotensję oraz stężenie kreatyniny >2 mg/dl stwierdzono z podobną częstością w grupach. Stężenie potasu <3,5 mmol/l stwierdzono u 6,4% chorych w grupie placebo i u 1,6% chorych w grupach leczonych (p<0,001).

 

Wczesne zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron przez aliskiren, walsartan lub oba leki nie prowadzi do większej redukcji stężenia peptydu natriuretycznego niż w grupie placebo u chorych z podwyższonym stężeniem peptydu, z zachowaną czynnością skurczową lewej komory i bez objawów niewydolności serca w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego.