U prawie 10% chorych umiera lub ma powikłania niedokrwienne w ciągu roku po przebytym ostrym zespole wieńcowym pomimo stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Poprawę wyników obserwuje się w grupach chorych u których dodatkowo stosowano warfarynę. Szerokie stosowanie warfaryny jest jednak organiczne głównie z powodu ciągłego monitorowania stosowanej dawki, oraz wzrostem ryzyka poważnych krwawień. Dotychczasowe badania oceniające skuteczność trzeciego leku – przeciwtrombionowego – nie wykazały korzyści z jego włączenia. Wydaje się jednak, że doustny lek przeciwtrombionowy, o bezpiecznym oknie terapeutycznym powinien zmniejszyć liczbę niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Riwaroksaban, doustny bezpośredni inhibitor trombiny, jest lekiem o wysokiej biodostępności i półokresem trwania 5-9 godz. Stosowany doustnie nie wymaga monitorowania koagulogicznego. Cechuje się wysoką skutecznością w prewencji zdarzeń zatorowych z podobną liczbą powikłań krwotocznych w porównaniu do heparyn drobnocząsteczkowych. Lek nie był oceniany u chorych z ostrym zespołem wieńcowym (acute coronary syndrome, ACS).

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa riwaroksabanu podawanego w różnych dawkach u chorych z ACS po przebytym leczeniu inwazyjnym w porównaniu do placebo.

Grupę badaną stanowiło 3491 chorych z rozpoznanym ACS (niestabilna dusznica bolesna, zawał serca z uniesieniem odcinka ST i bez uniesienia odcinka ST z podwyższonymi markerami uszkodzenia serca, z zmianami odcinka ST ≥ 1 mm lub z TIMI risc score ≥ 3) w ciągu ostatnich 7 dni przed randomizacją. Chorzy po przebytym leczeniu inwazyjnym zakwalifikowani do dalszego leczenia ASA lub ASA i klopidogrelem.

Randomizacja do grupy leczonej riwaroksabanem w grupie leczonej tylko ASA (n = 761 chorych) lub ASA i klopidogrelem (n = 2730 chorych), w dawce 5, 10 lub 20 mg raz dziennie lub 5, 10, 15 lub 20 mg w podzielonej dawce dwa razy dziennie lub do grupy placebo. W grupie leczonej tylko ASA do grupy placebo zrandomizowano n = 253 chorych, do grupy otrzymującej 5, 10 lub 20 mg rivaroksabanu raz dziennie n = 254 chorych, a do grupy otrzymującej 5, 10, 15 lub 20 mg riwaroksabanu w podzielonej dawce dwa razy dziennie n = 254 chorych. W grupie leczonej ASA i klopidogrelem do grupy placebo zrandomizowano n = 907 chorych, do grupy otrzymującej 5, 10 lub 20 mg rivaroksabanu raz dziennie n = 912 chorych, a do grupy otrzymującej 5, 10, 15 lub 20 mg riwaroksaban w podzielonej dawce dwa razy dziennie n = 911 chorych. Łącznie placebo otrzymywało n = 1160 chorych, riwaroksaban raz dziennie n = 1166 chorych i dwa razy dziennie n = 1156 chorych. Leczenie riwaroksabanem kontynuowano przez okres 6 mies.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w ocenie klinicznej, zgon, zawał, udar i rewaskularyzacja z powodu objawów niedokrwienia. W ocenie bezpieczeństwa klinicznie istotne krwawienia.

Drugorzędowy punkt końcowy: klinicznie, zgon, zawał, udar. W ocenie bezpieczeństwa krwawienia duże i małe według kryteriów TIMI i krwawienia istotne klinicznie.

Średni wiek chorych wyniósł 58 lat. Przebyty zawał stwierdzono u 21%, niewydolność nerek u 8%, cukrzycę u 19%. Palacze – 62% badanych. Średni BMI – 28,5 kg/m².

Zawał serca z uniesieniem odcinka ST u 52%, zawał bez uniesienia odcinka ST u 30%, niestabilna dusznica bolesna u 18%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił rzadziej w grupie leczonej riwaroksabanem, ale nie osiągnął istotności statystycznej. Punkt pierwotny stwierdzono w grupie placebo u 7,0% chorych, w grupie leczonej riwaroksabanem u 5,6% chorych (HR 0,79; 95% CI 0,60-1,05; p = 0,10). Krwawienia istotne klinicznie obserwowano u 3,3% chorych w grupie placebo, u 7,4% chorych w grupie otrzymującej 5 mg riwaroksabanu raz dziennie (HR 2,21; 95% CI 1,25-3,91; p < 0,01), u 10,8% w grupie otrzymującej 10 mg raz dziennie (HR 3,35; 95% CI 1,25-3,91; p < 0,001),  i u 16,0% w grupie otrzymującej 20 mg leku raz dziennie (HR 5,06; 95% CI 3,45-7,42; p < 0,001 dla wszystkich).

Drugorzędowy punkt końcowy: wystąpił istotnie statystycznie częściej w grupie placebo u 5,5% chorych, a w grupie leczonej riwaroksabanem u 3,9% chorych (HR 0,69; 95% CI 0,50-0,96; p = 0,027).

W grupie otrzymującej ASA w grupie placebo punkt wtórny stwierdzono u 11,9% chorych. W grupie otrzymującej 5 mg riwaroksabanu raz dziennie u 9,4% chorych, a 2,5 mg dwa razy dziennie u 6,6%. Podobne różnice obserwowano w przypadku dawki 10 mg (7,3% chorych w przypadku stosowania leku raz dziennie i 6,7% chorych w przypadku stosowania leku 5 mg dwa razy dziennie) i 20 mg (2,7% chorych w przypadku stosowania leku raz dziennie i 6,7% chorych w przypadku stosowania leku 10 mg dwa razy dziennie).

W grupie otrzymującej ASA i klopidogrel w grupie placebo punkt wtórny stwierdzono u 3,8% chorych. W grupie otrzymującej 5 mg riwaroksabanu raz dziennie u 4,0% chorych, a 2,5 mg dwa razy dziennie u 1,4%. Podobnie w przypadku dawki 10 mg (3,2% chorych w przypadku stosowania leku raz dziennie i 2,2% chorych w przypadku stosowania leku 5 mg dwa razy dziennie) lecz nie 20 mg (2,8% chorych w przypadku stosowania leku raz dziennie i 3,2% chorych w przypadku stosowania leku 10 mg dwa razy dziennie).

W grupie otrzymującej ASA w grupie placebo istotne klinicznie krwawienia stwierdzono u 1,7% chorych. W grupie otrzymującej 5 mg riwaroksabanu raz dziennie u 2,9% chorych, a 2,5 mg dwa razy dziennie u 1,4%. Podobne różnice obserwowano w przypadku dawki 10 mg (7,6% chorych w przypadku stosowania leku raz dziennie i 5,5% chorych w przypadku stosowania leku 5 mg dwa razy dziennie) a w grupach otrzymujących 20 mg leku u podobnej liczby chorych (10,6% chorych w przypadku stosowania leku raz dziennie i 10,7% chorych w przypadku stosowania leku 10 mg dwa razy dziennie).

W grupie otrzymującej ASA i klopidogrel w grupie placebo istotne klinicznie krwawienia stwierdzono u 3,8% chorych. W grupie otrzymującej 5 mg riwaroksabanu raz dziennie u 11,7% chorych, a 2,5 mg dwa razy dziennie u 8,2%. W przypadku dawki 10 mg (11,6% chorych w przypadku stosowania leku raz dziennie i 12,2% chorych w przypadku stosowania leku 5 mg dwa razy dziennie) i 20 mg (17,8% chorych w przypadku stosowania leku raz dziennie i 16,0% chorych w przypadku stosowania leku 10 mg dwa razy dziennie) liczba krwawień była podobna w grupach.

Analiza uzyskanych danych wskazuje, że riwaroksaban stosowany w dwóch dawkach jest bezpieczniejszy i skuteczniejszy niż stosowany w jednej dawce.

Leczenie doustnym antykoagulantem chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym powoduje wzrost ryzyka krwawienia zależny od stosowanej dawki i zmniejszeniem liczby powikłań niedokrwiennych. Wyniki badania wskazują, że mała dawka riwaroksabanu może być korzystna w terapii wspomagającej u tych chorych.