W ostatnich 10 lat wzrosła liczba zaakceptowanych strategii leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (pulmonary arterial hypertension, PAH), jednak w dalszym ciągu jest chorobą szybko postępującą, ze złym rokowaniem i śmiertelnością sięgająca 50% w okresie pierwszych 5 lat po postawieniu rozpoznania. Patogeneza PAH związana jest z zaburzeniem trzech szlaków przemian: prostacyklinowego, tlenku azotu i endoteliny. Analogi prostacyklin jak i inhibitory fosfodiesterazy zwiększające stężenie tlenku azotu powodują wzodilatackje naczyń tętniczych. Endotelina odgrywa główną role w patogenezie i progresji choroby. Receptor typu A endoteliny (endothelin receptor type A, ET_A) zlokalizowany w mięśniówce naczyń i fibroblastach odpowiada za wazoknstrykcję i efekt mitogenny po stymulacji endoteliną. Receptor typu B stwierdzany głównie w śródbłonku naczyń mięśniowych, po pobudzeniu powoduje uwolnienie tlenku azotu i prostacyklin. Dlatego w strategii leczenia dąży się do zablokowania receptora typu A. Ambrisentan jest doustnym, selektywnym antagonistą receptora ET_A, do stosowania w dawce 5 lub 10 mg.

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ambrisentanu przez okres 2 lat u chorych z PAH.

Grupę badaną stanowiło 383 chorych z rozpoznanym PAH (idiopatyczne lub związane z chorobą tkanki łącznej, w przebiegu infekcji HIV, po środkach odchudzających) zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Chorzy wcześniej nieleczeni, mogący pokonać w 6 minutowym teście chodu (6-minute walk distance, 6MWD) >150 i <450 m.

Oceniono wyniki uzyskane w badaniu ARIES-1, ARIES-2 i ARIES-E. Po zakończeniu badań chorzy w dalszym ciągu byli leczeni ambrisentanem w dawce 2,5 mg (n = 96 chorych), 5 mg (n = 190 chorych) lub 10 mg (n = 97 chorych). Ocena kliniczna chorych po pierwszej dawce leku, po 12 i 24 tyg., po 1. roku, po 1,5 roku i 2 latach.

Średni wiek chorych wyniósł 51 lat, mężczyźni stanowili 21% badanych. Idiopatyczne PAH u 63% chorych, w przebiegu chorób tkanki łącznej u 32%, zakażenia HIV u 3% i polekowe u 2%. W I klasie funkcjonalnej według WHO było 3% chorych, w II klasie – 43%, w III klasie – 46% i w IV klasie 8%. Średnia przebyta odległość w 6MWD wyniosła 347 m.

Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej – 49 mm Hg, opór naczyniowy płucny – 11 mm Hg/l/min, ciśnienie w prawym przedsionku 8,2 mm Hg.

Wydolność fizyczna. Po 2 latach w grupie leczonej dawką 2,5 mg ambrisentanu, przebyta odległość w 6MWD wzrosła o 7 m, natomiast w grupach pozostałych obserwowano istotny wzrost przebytej odległości. W grupie leczonej 5 mg leku chorzy przeszli o 23 m dłuższy dystans, a w grupie leczonej 10 mg leku o 28 m. Pogorszenie w klasie funkcjonalnej WHO obserwowano u 14% chorych, brak zmian u 56% i poprawę u 30%.

Ocena kliniczna. W okresie dwóch latach zmarło 42 chorych, a 22 przerwało leczenie z powodu objawów ubocznych. W grupie leczonej dawką 2,5 mg leku zmarło 14% chorych, 5 mg – 11% i 10 mg 8%.

Po roku na zaleconych dawkach pozostawało 89%, 87% i 97% w grupie leczonej 2,5, 5 i 10 mg ambrisentanu. Po 2 latach odpowiednio 71%, 72% i 97% chorych.

Bezpieczeństwo. Głównymi zgłaszanymi objawami ubocznymi były obrzęki obwodowe, bóle głowy, infekcje górnych dróg oddechowych i zawroty głowy. Głównymi przyczynami przerwania leczenia były: niewydolność prawej komory, nadciśnienie płucne, ostra niewydolność oddechowa i nagłe zatrzymanie serca. Wyniki były podobne w grupach, ale w grupie leczonej ambrisentanem w dawce 2,5 mg u większej liczby chorych rozpoznano nadciśnienie płucne niż w grupie otrzymującej 5 lub 10 mg leku.

Ryzyko wzrostu stężenia aminotransferaz wyniosło 3,9% w ciągu 2 lat leczenia. U 12 chorych stwierdzono wzrost aminotransferaz 3 razy powyżej górnej granicy normy. Tylko 2 chorych z tego powodu przerwało leczenie.

 

Dwuletnie leczenie ambrisentanem wiązało się z stałą poprawa wydolności fizycznej, z niskim ryzykiem pogorszenia lub zgonu w przebiegu PAH. Ambrisentan był dobrze tolerowany i cechował się niskim ryzykiem nieprawidłowego wzrostu stężenia aminotransferaz.