Wstęp. Endoteliny-1 odgrywa kluczową role w patobiologii nadciśnienia płucnego (pulmonary artery hypertension, PAH), nasilając wazokonstrykcję i działanie mitogenne poprzez wiązanie się z receptorem A i B dla endoteliny zlokalizowanych w mięśniach gładkich naczyń. Receptor B dodatkowo zlokalizowany jest w nabłonku i jego aktywacja prowadzi do uwolnienia wazodilatatorów i substancji antyproliferacyjnych jak tlenek azotu i prostacyklina co może być przeciwwagą dla szkodliwego działania endoteliny-1. Ambrisentan jest selektywnym antagonistą receptora A, o wysokiej biodostępności, z okresem półtrwania zezwalającym na stosowanie leku raz na dobę.
Cel badania. Ocena skuteczności i tolerancji ambrisentanu zastosowanego w dawce 2,5, 5 i 10 mg dziennie doustnie u chorych z PAH.

Grupę badaną stanowiło 393 chorych z rozpoznanym PAH (idiopatyczne lub związane z chorobą tkanki łącznej, w przebiegu infekcji HIV, po środkach odchudzających) zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Chorzy wcześniej nieleczeni, mogący pokonać w 6 minutowym teście chodu (6-minute walk distance, 6MWD) >150 i <450 m.

Randomizacja w badaniu ARIES-1 do grupy placebo (n=67 chorych), do grypy leczonej 5 mg (n=67 chorych) lub 10 mg ambrisentanu dziennie (n=67 chorych). W badaniu ARIES-2 do grupy placebo (n=65 chorych), do grypy leczonej 2,5 mg (n=64 chorych) lub 5 mg ambrisentanu dziennie (n=63 chorych). Po 4 tyg. leczenia nie kontynuowano podawania leku w przypadku spadku dystansu 6MWD >20%, pogorszenie w klasie funkcjonalnej WHO, pogorszenia wydolności prawej komory (wzrost ciśnienia w żyłach szyjnych, pogorszenie lub pojawienia się hepatomegali, wodobrzusza lub obrzęków obwodowych), pogorszenie czynności nerek lub wątroby, SBP <85 mm Hg.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w 6MWD po 12 tyg. leczenia
Drugorzędowy punkt końcowy: czs do pogorszenia klinicznego, zmiany w klasie funkcjonalnej według klasyfikacji WHO, zmiany SF-36 (Short Form-36), w skali duszności Borga i poziomie BNP.

Średni wiek chorych wyniósł 50,5 lat, mężczyźni stanowili 21% badanych. W klasie funkcjonalnej I według WHO – 2% chorych, w klasie II – 38%, w klasie III – 55% i w IV – 5%. PAH idiopatyczne u 64%, nabyte u 36%. Średni przebyty dystans w 6MWD – 345 m. Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej – 49 mm Hg, średnie stężenie BNP – 123 ng/l. Jakość życia w ocenie kwestionariuszowej SF-36 – 30 punktów.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: w stosunku do placebo obserwowano wzrost wydolności fizycznej w grupie leczonej, ze zwiększeniem pokonanego dystansu o 31 m w grupie otrzymującej 5 mg ambrisentanu (=0,008) i o 51 m w grupie otrzymującej 10 mg leku (p<0,001) w badaniu ARIES-1. W badaniu ARIES-2 wzrost o 32m w grupie otrzymującej 2,5 ambrisentanu (p=0,022) i o 59 m w grupie otrzymującej 5 mg leku (p<0,001). Łącznie w grupach otrzymujących 5 mg ambrisentanu pokonany dystans uległ wydłużeniu o 45 m (p<0,001). W obu badaniach poprawę wydolności fizycznej obserwowano głownie w grupach w II klasie funkcjonalnej według WHO (wzrost pokonanego dystansu z 36 do 55 m) i w III klasie (wzrost z 39 do 45 m), oraz u chorych z idiopatyczną postacią choroby (wzrost z 50 do 66 m).
Drugorzędowy punkt końcowy: pogorszenie stanu chorych obserwowano głównie w grupach otrzymujących placebo. W badaniu ARIES-1 pogorszenie u 6 chorych w grupie placebo, u 3 chorych w grupie otrzymującej 5 mg leku (p=0,005) i 3 chorych w grupie otrzymującej 10 mg leku (p=0,008). W badaniu ARIES -2 u 14 chorych w grupie placebo i u 3 chorych w grupie otrzymującej 2,5 mg jak i 5 mg leku (p<0,001). Poprawę w klasie funkcjonalnej WHO obserwowano u większej liczby chorych leczonych ambrisentanem w porównaniu do grupy placebo w badaniu ARIES-1 (p=0,036), podobny trend ale bez istotności statystycznej wystąpił w badaniu ARIES-2 (p=0,117). Również poprawa jakości życia w ocenie kwestionariuszowej była wyraźna w grupie leczonej (wzrost o 3,4 punkty) w porównaniu z grupą placebo (spadek o 0,2 punktu). Poprawę w skali duszności Borga w grupie leczonej obserwowano zarówno w badaniu ARIES-1 (p=0,017), jak i w badaniu ARIES-2 (p=0,019).
Poziom BNP uległ nieznacznemu wzrostowi w grupach placebo, natomiast w grupach leczonych obserwowano spadek (p=0,003 dla każdej grupy leczonej vs placebo).
Lek był dobrze tolerowany przez chorych. W grupie leczonej częściej obserwowano obrzęki obwodowe, niedrożność nosa i ból głowy. Nie obserwowano u chorych wzrostu poziomu aminotransferaz >3 razy górnej granicy normy. W czasie badania zmarło 6 chorych w grupach placebo i 4 chorych w grupach leczonych.

Wnioski. Ambrisentan poprawia wydolność fizyczną u chorych z PAH, jak również obserwowano poprawę w ocenie klinicznej, przy dobrej tolerancji leku.