Układ renina-angiotensyna-aldosteron odgrywa główną rolę w zaburzeniach neurohormonalnych prowadzących do progresji niewydolności serca. Przewlekła aktywacja tego układu powoduje zmiany strukturalne serca prowadzące do przerostu mięśnia lewej komory i remodelingu włókien kolagenowych. Chociaż leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron osłabiają lub nawet odwracają remodeling lewej komory i poprawiają wyniki leczenia, to stężenie aldosteronu często pozostaje podwyższone lub nawet wzrasta (zjawisko uniku, escape phenomenon). Aldosteron dodatkowo zwiększa przeładowanie lewej komory, jej przerost, wzmaga odpowiedź tkankową i przyspiesza włóknienie mięśnia. Patofizjologiczne korzyści wynikające z leczenia lekami blokującymi receptor aldosteronowy zostały potwierdzone w dużych kontrolowanych badaniach, ze zmniejszeniem chorobowości i śmiertelności u chorych z postępującą niewydolnością serca (w III i IV klasie NYHA), oraz u chorych z dysfunkcja skurczową i niewydolnością po zawale serca. Wpływ tych leków u chorych z łagodniejszym stopniem niewydolności serca (w II klasie NYHA ) nie był oceniany.

 

Ocena skuteczności kanrenonu, aktywnego metabolitu spironolaktonu, u chorych z łagodną niewydolnością serca, z oceną remodelingu mięśnia lewej komory.

Grupę badaną stanowiło 467 chorych w wieku pomiedzy18-80 lat, w II klasie NYHA niewydolności serca, z EF ≤ 45% w badaniach wykonanych w okresie ostatnich 6 mies. przed włączeniem do badania.

Randomizacja do grupy otrzymującej kanrenon (n = 231 chorych) lub do grupy placebo (n = 236 chorych). Kanrenon stosowano w dawce 25 mg dziennie, a po pierwszym miesiącu leczenia dawkę zwiększano do 50 mg, jeżeli nie obserwowano wzrostu stężenia K ≤ 5 mEq/l i pogorszenia czynności nerek. Jeżeli w dalszym leczeni stężenie K+ wzrastało > 5 mEq/l lub kreatynina > 2,5 mg/dl dawkę leku redukowano o połowę. Wszyscy chorzy byli leczeni typowo zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dla niewydolności serca. Kontrolne badania co miesiąc przez pierwsze 3 mies., a następnie co 3 mies. do zakończenia badania. Badanie echokardiograficzne wyjściowo i po 6 i 12 mies. Stężenie BNP i porkolagenu typu III oceniano wyjściowo i po 6 mies.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w objętości późnorozkurczowej lewej komory w ocenie echokardiograficznej po 12 mies. leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany w EF, rozkurczowym ciśnieniu napełniania, klasie NYHA, stężeniu BNP. Klinicznie zgony sercowe i leczenie szpitalne z przyczyn sercowych.

Średni wiek chorych wyniósł 62 lat, mężczyźni stanowili 83% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 46% chorych, przebyte rewaskularyzacje u 36%, cukrzycę u 20%, migotanie przedsionków u 8%, incydenty mózgowe u 2,5%, chorobę naczyń obwodowych u 3%. Średni BMI – 26,8 kg/m², średnia wartość SBP – 128 mm Hg.

Kardiomiopatia niedokrwienna u 52% chorych. Niewydolność serca trwająca > 12 mies. u 75% badanych. Średnia dawka kanrenon wyniosła 44 mg. Maksymalna dawkę leków stosowało 90,5% chorych. Badanie echokardiograficzne na zakończenie badania wykonano u n = 188 chorych w grupie leczonej kanrenonem i u n = 193 chorych w grupie placebo.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany objętości lewej komory były porównywalne w grupach. W grupie leczonej kanrenonem objętość uległa zmniejszeniu z 156,8 do 128,2 ml, a w grupie placebo z 164,0 do 133,9 ml (p = 0,72). Natomiast EF uległa istotnemu wzrostowi w grupie leczonej, z 39,9 do 45,1% i z 39,7 do 42,9% w grupie placebo (p = 0,04).

Drugorzędowy punkt końcowy: w grupie leczonej w ocenie echokardiograficznej stwierdzono istotne zmniejszenie masy lewej komory (p = 0,02), oraz wymiaru lewego przedsionka (p = 0,002) w porównaniu do grupy placebo. Natomiast ciśnienie napełniania pozostało porównywalne w grupach.

Po 6 mies. leczenia stwierdzono istotne statystycznie obniżenie stężenia aldosteronu w grupie leczonej kanrenonem (o 37%) w porównaniu do grupy placebo (o 8%) (p < 0,0001). Natomiast stężenie prokolagenu III było porównywalne w grupach.

Zmarło 6 chorych w grupie leczonej kanrenonem i 12 chorych w grupie placebo (p = 0,17)., w tym z przyczyn sercowych 5 vs 8 chorych. Leczono szpitalnie 37 chorych w grupie leczonej i 43 chorych w grupie placebo (p = 0,59), w tym z przyczyn sercowych 13 vs 29 chorych (p = 0,01), a powodu pogorszenia niewydolności serca 6 vs 17 chorych (p = 0,02). Łącznie zgony i leczenie szpitalne stwierdzono u 17 vs 34 chorych (p = 0,02).

Leczenie przerwało 11,7% chorych w grupie otrzymującej kanrenon i 6,5% chorych w grupie placebo (p = 0,05). Hiperkalemie stwierdzono u 23 chorych otrzymujących kanrenon i u 8 chorych w grupie placebo (p < 0,01). Stężenie kreatyniny > 2,5 mg/dl u 5 chorych vs 1 chorego odpowiednio w grupach (p = 0,01). Nie obserwowano ginekomastii u chorych.

Kanrenon stosowany z innymi lekami zalecanymi w leczeniu niewydolności serca nie spowodował zmian w objętości późnorozkurczowej lewej komory w porównaniu do grupy kontrolnej, ale obserwowano wzrost EF i zmniejszenie wymiaru lewej komory w badaniu echokardiograficznym, oraz obniżenie stężenia BNP co jest korzystnym efektem leczenia u chorych z niewydolnością serca w II klasie NYHA.