Cyklooksygenza-2 (cyclo-oxygenase-2, COX-2) bierze udział w procesach rakotwórczych, szczególnie jelita grubego. Z tego powodu oceniano skuteczność rofekoksybu w zmniejszeniu ryzyka rozwoju raka u chorych z polipami jelita grubego. W 2004 roku badanie APPROVew którym testowano rofekoksyb zostało przerwane z powodu nadmiernej liczby powikłań sercowo-naczyniowych w grupie leczonej. Po kilku miesiącach z tego samego powodu przerwano badania z innymi COX-2, celekoksybem, parekoksybem i waldokoksybem. Protokół badania APPROVe oceniał objawy uboczne w czasie leczenia i 14 dni po jego zakończeniu.

 

Ocena objawów ubocznych co najmniej rok po zakończeniu stosowania rofekoksybu.

Grupę badaną stanowiło 2587 chorych w wieku ≥ 40 lat, z potwierdzonym histologicznie gruczolakiem jelita grubego, co najmniej 12 tyg. przez włączeniem do badania i nie pobierali wcześniej leków przeciwzapalnych niesterydowych. Chorzy otrzymywali 100 mg ASA celem protekcji układu naczyniowego.

Randomizacja do grupy leczonej rofekoksybem w dawce 25 mg dziennie (n = 1287 chorych) lub do grupy placebo (n = 1299 chorych). Przez pierwszych 6 tyg. chorzy otrzymywali placebo. Do dalszego badania kwalifikowano chorych którzy zużyli co najmniej 80% zaleconej liczby tabletek. Początkowo badanie było zaplanowane na stosowane rofekoksybu przez okres 3 lat. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu nadmiernej ilość zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie leczonej rofekoksybem.

Punkt końcowy: zdarzenia sercowo-naczyniowe (nagły zgon sercowy, zawał, dusznica niestabilna, udar, TIA, zakrzepica żył obwodowych lub zator tętnicy płucnej), lub punkt końcowy w oparciu o definicję APTC (Antiplatelet Trialists` Collaboration) (zgon sercowo-naczyniowy, w przebiegu krwawienia, z nieznanej przyczyny, zawał, udar niedokrwienny i krwotoczny).

Średni wiek chorych wyniósł 59 lat, mężczyźni stanowili 62% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 35% chorych, cukrzycę u 9%, hipercholesterolemię u 28%. Palacze – 22% badanych.

W przedłużonym okresie obserwacyjnym dane uzyskano od 1074(83%) chorych w grupie leczonej rofekoksybem i od 1092(84%) chorych w grupie placebo. Średni okres obserwacji po randomizacji wyniósł 1600 dni, średni okres obserwacyjny po przerwaniu leczenia rofekoksybem – 550 dni, w grupie placebo – 537 dni.

Punkt końcowy: po okresie leczenia lub 14 dni po jego przerwaniu zdarzenia sercowo naczyniowe stwierdzono u 47chorych w grupie leczonej rofekoksybem i u 27 chorych w grupie placebo (HR 1,89; 95% CI 1,18-3,04), zdarzenia według APTC u 35 vs 18 chorych odpowiednio w grupach (HR 2,12; 95% CI 1,20-3,74). W przedłużonym okresie obserwacyjnym co najmniej rok po przerwaniu leczenia, zdarzenia sercowo naczyniowe stwierdzono u 76 w grupie leczonej rofekoksybem i u 46 chorych w grupie placebo (HR 1,70; 95% CI 1,18-2,46), zdarzenia według APTC u 59 vs 34 chorych odpowiednio w grupach (HR 1,79; 95% CI 1,17-2,73).

Zawał serca obserwowano u 22 vs 9 chorych w okresie leczenia lub 14 dni po jego przerwaniu (HR 2,65; 95% CI 1,21-5,75), w dalszym okresie obserwacyjnym u 34 vs 18 chorych (HR 1,94; 95% CI 1,09-3,43) odpowiednio w grupie leczonej vs placebo. Udar u 12 vs 8 chorych (HR 1,64; 95% CI 0,67-4,02) i u 19 vs 9 chorych (HR 2,17; 95% CI 0,98-4,80) w odpowiednich okresach czasowych i badanych grupach.

 

Leczenie rofekoksybem jest związane z większym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wyższe ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń utrzymywało się rok po przerwaniu leczenia.