Chorzy po przebytym ostrym zespole wieńcowym z uniesieniem lub bez uniesienia odcinka ST maja wyższe ryzyko zdarzeń niedokrwiennych, pomimo leczenia rewaskularyzacyjnego i stosowania leków zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Doustne leczenie antykoagulacyjne zapobiega zdarzeniom niedokrwiennym u chorych po przebytych ostrych zespołach wieńcowych, lecz wąskie okno terapeutyczne jak i podwyższone ryzyko krwawień powoduje, że leki te są rzadko stosowane. Dodatkowo bezpieczeństwo łącznej terapii lekiem antykoagulacyjnym i dwoma lekami przeciwpłytkowymi nie jest do końca poznane. Apiksaban jest bezpośrednim selektywnym inhibitorem czynnika Xa, o półokresie trwania 12 godz., wydzielany głównie poprzez mechanizmy nienerkowe. W badaniach apiksaban okazał się skutecznym lekiem w leczeniu i prewencji zdarzeń zakrzepowych żylnych.

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym.

Grupę badaną stanowiło 1715 chorych w wieku pomiędzy 18 a 90 lat, po przebytym ostrym zespole wieńcowym z uniesieniem i bez uniesienia odcinka ST (w ciągu ostatnich 7 dni) i dodatkowo 1 czynnikiem ryzyka nawrotu zdarzeń niedokrwiennych: wiek ≥ 65 lat, wzrost stężenia markerów martwicy serca i zmiany odcinka ST, cukrzyca, wcześniej przebyty zawał (w ciągu ostatnich 12 mies.), choroby naczyniowe mózgu, choroby naczyń obwodowych, niewydolność serca lub EF < 40%, choroba wieńcowa wielonaczyniowa i łagodna-umiarkowana niewydolność nerek.

Randomizacja do grupy placebo (n = 611 chorych), lub do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie (n = 317 chorych), 10 mg raz dziennie (n = 318 chorych), 10 mg dwa razy dziennie (n = 248 chorych) i 20 mg raz dziennie (n = 221 chorych). Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce ≤ 165 mg dziennie. Stosowanie klopidogrelu była uzależnione od decyzji lekarza leczącego. Kontrolne badania po 1., 3., 9., 18. i 26 tyg. leczeni, dodatkowo ocena telefoniczna po 6., 13., i 22 tyg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: duże lub klinicznie istotne nieduże krwawienia. Duże krwawienia rozpoznawano według kryteriów ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis): krwawienia zakończone zgonem, lub o istotnym umiejscowieniu (wewnątrzczaszkowe, wewnątrzkanałowe, śródgałkowe, zaotrzewnowe, okołostawowe, wewnątrz mięśniowe z zespołem objawów lub osierdziowe), lub ze spadkiem hemoglobiny o 2g/dl lub wymagające podania co najmniej 2 jednostek krwi. W ocenie skuteczności punkt złożony: zgony sercowo-naczyniowe, zawał, nawrót niedokrwienia lub udar niedokrwienny.

Średni wiek chorych wyniósł 61 lat, mężczyźni stanowili 77% badanych. W wieku ≥ 65 lat było 13% chorych. Przebyty zawał stwierdzono u 6%, niewydolność serca lub EF < 40% u 12%, cukrzycę u 23%, incydenty mózgowe u 4%, chorobę naczyń obwodowych u 5%.

Ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST stwierdzono u 63% chorych, bez uniesienia odcinka ST u 29%, a niestabilną dusznicę bolesną u 8%. Leczenie fibrynolityczne włączono u 15% chorych, zabieg inwazyjny na naczyniach wieńcowych wykonano u 66%. Klopidogrel stosowało 76% badanych. Średni czas od rozpoznania ostrego zespołu wieńcowego do włączenia do badania – 4 dni.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w grupie placebo krwawienia obserwowano u 3,0% chorych, natomiast w grupach leczonych apiksabanem u 5,7% chorych w grupie otrzymującej 2,5 mg leku dwa razy dziennie, u 7,9% chorych w grupie otrzymującej 10 mg leku dziennie, u 7,8% chorych w grupie otrzymującej 10 mg leku dwa razy dziennie i u 7,3% chorych w grupie otrzymującej 20 mg leku raz dziennie. Ryzyko dużych krwawień lub krwawień istotnych klinicznie po 6 mies. leczenia dla dawki 2,5 mg dwa razy dziennie było porównywalne z grupą placebo (HR 1,78; 95% CI 0,91-3,48; p = 0,09), natomiast dla dawki 10 mg raz dziennie istotne klinicznie (HR 1,78; 95% CI 0,91-3,48; p = 0,09). W podgrupie chorych leczonych dwoma lekami przeciwpłytkowymi liczba krwawień była większa niż w grupie otrzymującej tylko ASA. Większość krwawień była krwawieniami lokalnymi, natomiast nie obserwowano poważnych krwawień z uszkodzeniem narządów wewnętrznych.

Liczba poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych numerycznie była niższa w grupie otrzymującej apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie (7,6% chorych) i 10 mg raz dziennie (6,0% chorych) w porównaniu do grupy placebo (8,7% chorych), ale nieistotna statystycznie. W podgrupie chorych nieleczonych klopidogrelem obserwowano tendencje w kierunku mniejszej ilości zdarzeń niedokrwiennych zarówno po dawce 2,5 mg dwa razy dziennie (8,2% chorych) jak i po dawce 10 mg raz dziennie (9,3% chorych) w porównaniu do grupy placebo (12,8% chorych). Również po dawce 10 mg dwa razy dziennie (2,8% chorych) jak i po dawce 20 mg raz dziennie (3,2% chorych) obserwowano trend w kierunku lepszych wyników w porównaniu do grupy placebo (4,3% chorych).

 

Obserwowano wzrost liczby krwawień wraz ze wzrostem dawki apiksabanu, z trendem mniejszej ilości zdarzeń niedokrwiennych przy jednoczesnym leczeniu przeciwpłytkowym u chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia apiksabanem zależy od wdrożonej jednocześnie terapii przeciwpłytkowej.