Optymalne i szybkie blokowanie płytek jest jednym z głównych elementów terapii chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi (acute coronary syndrome, ACS), zarówno leczonych zachowawczo, jak i inwazyjnie (percutaneous coronary intervention, PCI). Klopidogrel jest rutynowo stosowany w dawce nasycającej 300 mg. Szybkość działania dawki nasycającej klopidogrelu zależy od jej wysokości, co wykazano w kilku badaniach klinicznych, a zastosowanie wyższej dawki klopidogrelu może wiązać się z lepszymi wynikami klinicznymi.

 

Cel badania
Ocena funkcji płytek po podaniu dawek 300, 600 i 900 mg klopidogrelu u chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (non ST-segment elevation-acute coronary syndrome, NSTE-ACS).

Grupę badaną stanowiło 103 chorych hospitalizowanych z powodu NSTE-ACS między 18. a 85. rokiem życia, z objawami niedokrwienia trwającymi < 48 godz. i jednym z następujących kryteriów: zmianami odcinka ST lub załamka T w EKG lub podwyższonym poziomem troponin.

Randomizacja do grupy otrzymującej 300 mg klopidogrelu w dawce nasycającej (n = 35 chorych), do grupy otrzymującej 600 mg klopidogrelu (n = 34 chorych) lub do grupy otrzymującej 900 mg klopidogrelu (n = 34 chorych). Wszyscy chorzy otrzymali przed badaniem ASA i heparynę drobnocząsteczkową. Badania laboratoryjne wykonywano po randomizacji i następnie po 30 min od podania dawki nasycającej, następnie pomiar co godzinę przez 6 godz. badania i po 24 godz. od podania leku. Chorzy otrzymywali 75 mg/dobę klopidogrelu po zabiegu. Ocena kliniczna po 30 dniach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: hamowanie agregacji płytek po stymulacji roztworem 5 i 20 µmol/l ADP.
Drugorzędowy punkt końcowy: niska odpowiedź na leczenie (< 10% liczby zahamowanych płytek w czasie 6 godz.). Ocena kinetyki zahamowania funkcji płytek: ekspresja P-selektyny, fibrynogenu. Poziom markerów zapalenia, CRP, PAI-1,vWF, sCD40L. Ocena poziomu troponin. Złożony punkt końcowy: zgon, zawał, nawrót niedokrwienia wymagający leczenia szpitalnego.

Średni wiek chorych wyniósł 62 lata, mężczyźni stanowili 76% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 55% chorych, przebyty zawał u 15%, przebyte PCI/CABG u 25%, cukrzycę u 20%, hipercholesterolemię 55%. Palacze – 30% badanych.

Początek objawów klinicznych < 24 godz. u około 80% badanych. Badanie angiograficzne w grupie dawki nasycającej 300 mg wykonano u 97% chorych, w grupie 600 mg u 94% i w grupie 900 mg u 88%.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: klopidogrel w dawce 900 i 600 mg po 2 godz. po podaniu powodował porównywalne zahamowanie aktywności płytek, natomiast istotnie statystycznie wyższe w porównaniu z dawką 300 mg (dla testu z 5 µmol/l ADP; p < 0,05; dla testu z 20 µmol/l ADP; p = 0,04). Dla dawek wyższych obserwowano większy odsetek agregowanych płytek w ciągu 24 godz. od podania leku. Liczba chorych z niskim odsetkiem zahamowanych płytek (< 10%) po indukcji 5 µmol/l ADP wynosiła dla grupy 300, 600 i 900 mg klopidogrelu odpowiednio: 28,6%, 17,2% i 7,1% chorych (p = 0,20), po indukcji 20 µmol/l ADP odpowiednio: 46,4%, 20,7% i 10,7% chorych (p = 0,007).
Drugorzędowy punkt końcowy: kinetyka zahamowania aktywacji płytek była podobna po dawce 900 i 600 mg i istotnie statystycznie różniła się od dawki 300 mg (p < 0,05). Wszystkie dawki klopidogrelu powodowały redukcję ekspresji PAI-1, P-selektyny, fibrynogenu, ze szczytem działania po 5-6 godz. od podania leku. Wpływ na markery zapalenia, CRP, czynnik Von Willebranda, PAI-1 i sCD40L nie różnił się pomiędzy grupami po 6 i 24 godz. od podania leku. Podwyższony poziom troponiny T (w 1. lub 2. dniu obserwacji) w grupie dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu wystąpił u 50% chorych, w grupie 600 mg u 42,9% chorych i u 34,6% w grupie 900 mg chorych.

MACE stwierdzono u 4 chorych w grupie 300 mg klopidogrelu i u 2 chorych w grupie 600 mg, bez powikłań w grupie dawki 900 mg klopidogrelu. Nie odnotowano zgonów w trakcie prowadzonej obserwacji. Krwawienia łagodne wg klasyfikacji GUSTO wystąpiły u 11 chorych w grupie dawki 300 mg, 11 chorych w grupie 600 mg i u 14 chorych w grupie 900 mg.

U chorych z NSTE-ACS z niskim i umiarkowanym ryzykiem dawka nasycająca > 300 mg klopidogrelu wykazuje szybszy początek działania, wyższy poziom blokowania płytek krwi i dłuższy okres zahamowania płytek w okresie pierwszych 24 godz. Efekt przeciwpłytkowy dawki 900 mg jest skuteczniejszy niż dawki 600 mg w odniesieniu do dawki 300 mg. Ta obserwacja wymaga dalszych badań.