Wstęp. Liczba chorych na cukrzycę zwiększa się na świecie i większość z chorych umiera lub wymaga opieki osób drugich w wyniku powikłań naczyniowych. Badania kliniczne wskazują, że istnieje ścisły związek pomiędzy poziomem glukozy i hemoglobiny glikolizowanej a ryzykiem poważnych zdarzeń naczyniowych. Obecne rekomendacje zalecają utrzymanie stężenia hemoglobiny glikolizowanej <7,0%. Brak jest badań oceniających czy intensywne leczenie z osiągnięciem niższych wartości od zalecanych wiąże się z mniejszym ryzykiem rozwoju zmian naczyniowych.
Cel badania. Ocena intensywnego leczenia chorych z cukrzycą typu 2, z osiągnięciem stężenie hemoglobiny glikolizowanej ≤6,5% w porównaniu do postępowania typowego.

Grupę badaną stanowiło 11140 chorych, z rozpoznaną cukrzycą typu 2 w wieku ≥30 lat, włączeni do badania w wieku ≥55 lat. Chorzy włączeni do badania przebyli co najmniej jeden poważny epizod sercowo-naczyniowy (udar, zawał, TIA lub dusznicę niestabilną leczoną szpitalnie, przebytą rewaskularyzacją wieńcowa lub obwodową lub amputację z powodu choroby naczyniowej) lub stwierdzony co najmniej jeden czynnik ryzyka choroby sercowo-naczyniowej: mikronaczyniowy (makroalbuminuria, retinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, fotokoagulacja siatkówki, jednooczność z powodu uszkodzenia naczyniowego drugiego oka), palenie tytoniu, stężenie Ch >6 mmol/l, HDL >1 mmol/l, mikroalbuminurię, cukrzycę typu 2 trwającą >10 lat, lub wiek >65 lat.

Randomizacja do grupy intensywnie leczonej celem obniżenia poziomu hemoglobiny glikolizowanej ≤6,5% (n=5571 chorych) lub do grupy leczonej typowo z typową kontrolą glikemii (n=5569 chorych). W grupie leczonej intensywnie stosowano w leczeniu cukrzycy gliklazyd (modified release, MR) w dawce od 30 do 120 mg dziennie i nie podawano innych pochodnych sulfonylomocznika. Na podstawie oceny hemoglobiny glikolizowanej zwiększano dawkę leku a a w przypadku nieskuteczności leczenia dodawano w kolejności metforminę, tiazolidinediony, akarbozę lub insulinę. W grupie leczonej typowo leczenie rozpoczynano gliklazydem, a przy jego nieskuteczności stosowano inny lek z grupy sulfonylomocznika lub dodawano leki przeciwcukrzycowe z innej grupy. W grupie leczonej intensywnie badania kontrolne po 2 tyg. po 1., 2., 3., 4. mies. i 6 mies., co 3 mies. do zakończenia badania. W grupie leczonej typowo badanie kontrolne po 3., 4. mies. i następnie co 6 mies. do zakończenia badania. W 2. i 4. roku badania oceniano wydalanie albumin z moczem, oceniano dno oka, wykonywano testy psychologiczne i oceniano jakość życia.
W ramieniu nadciśnieniowym badania oceniano wyniki leczenia ciśnienia tętniczego z uzyskaniem wartości docelowych niższych niż rekomendowane u chorych z cukrzycą.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zdarzenia makronaczyniowe; zgon sercowo-naczyniowy, zawał, udar, i mikronaczynie; nowe przypadki lub pogorszenie nefropatii ( rozwój makroalbuminurii, podwojenie poziomu kreatyniny, rozpoczęcie terapii nerkozastępczej, zgon z przyczyn nerkowych) i retinopatii (rozwój retinopatii proliferacyjnej, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, fotokoagulacja siatkówki, ślepota z powodu zmian cukrzycowych oka).
Drugorzędowy punkt końcowy: zgony, zgony sercowe, poważne zderzania sercowe (zgon w przebiegu choroby wieńcowej lub zawał) wszystkie zdarzenia wieńcowe (poważne zdarzenia wieńcowe, nieme niedokrwienie, rewaskularyzacja, leczenie szpitalne z powodu dusznicy niestabilnej), poważne zdarzenia mózgowe (zgon w przebiegu zdarzeń naczyniowych mózgowych, udar), wszystkie zdarzenia naczyniowe mózgowe (poważne zdarzenia naczyniowe mózgu, TIA, krwiak podtwardówkowy), niewydolność serca (zgon w przebiegu niewydolności serca lub pogorszenie w klasie NYHA), zdarzenia naczyniowe w przebiegu chorób naczyń obwodowych, wszystkie zdarzenia naczyniowe, noworopoznana lub pogorszenie nefropatii, retinopatii lub neuropatii, pogorszenie funkcji poznawczych, otępienie i leczenie szpitalne >24 godz.

Średni wiek chorych wyniósł 66 lat, mężczyźni stanowili 57% badanych. Przebyte poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe u 32% chorych, przebyty zawał u 12%, przebyty udar u 9%. Zdarzenia mikronaczyniowe 10% chorych, makroalbuminuria 4%, mikroalbuminuria 26% i zdarzenia obejmujące uszkodzenia oka 7%. Palacze - 15% badanych. Średni BMI - 28 kg/m², średnia wartość BP - 145/81 mmHg. Stężenie LDL – 3,12 mmol/l, HDL – 1,3 mmol/l, HbA_1C – 7,5%, glikemia na czczo – 8,5 mmol/l.
Na zakończenie badania u grupie leczonej średnia wartości hemoglobiny glikolizowanej wyniosła 6,5%, w porównaniu do 7,3% w grupie kontrolnej. Średnia różnica pomiędzy grupami wyniosła 0,67% (p<0,001), a różnica w poziomie glikemii na czczo 1,2 mmol/l (p<0,001). Różnica w średniej wartości SBP wyniosła 1,6 mm Hg (p<0,001). Masa ciała w grupie intensywnie leczonej spadła o 0,7 kg w porównaniu do grypy leczonej typowo (p<0,001).
W grupie leczonej intensywnie na zakończenie badania gliklazyd pobierało 90% chorych z tego 70,4% w dawce 120 mg. Insulinę otrzymało 40,5% chorych w grupie leczonej intensywnie i 24,1% chorych w grupie leczonej typowe, a tiazolidinediony zastosowano u 16,8% vs 10,9% chorych odpowiednio w grupach.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił istotnie statystycznie rzadziej w grupie intensywnie leczonej u 18,1% chorych w porównaniu do 20,0% chorych w grupie leczonej typowo (HR 0,90; 95%CI 0,82-0,98; p=0,01). Intensywne leczenie cukrzycy wiąże się z redukcją zdarzeń mikronaczyniowych (HR 0,86; 95%CI 0,77-0,97; p=0,01), ale nie markonaczyniowych (HR 0,94; 95%CI 0,84-1,06; p=0,32). Nie wykazano związku pomiędzy intensywnym leczeniem ciśnienia tętniczego a intensywną kontrola glikemii w wynikach końcowych badania ADVANCE (p>0,5).
Drugorzędowy punkt końcowy: w czasie badania zmarło 8,9% chorych w grupie intensywnie leczonej i 9,6% chorych w grupie leczonej typowo (HR 0,93; 95%CI 0,83-1,06; p=0,28). W grupie w której intensywnie kontrolowano glikemię istotnie statystycznie rzadziej rozpoznano u chorych nowe przypadki lub pogorszenie nefropatii (4,1% vs 5,2% chorych, HR 0,79; 95%CI 0,66-0,93; p=0,006) oraz nowe przypadki mikroalbuminurii (23,7% vs 25,7% chorych, HR 0,91; 95%CI 0,85-0,98; p=0,02). W przypadku nowo rozpoznanych lub pogorszenia nefropatii tylko liczba chorych z makroalbuminurią była istotnie statystycznie niższa w grupie intensywnie leczonej (2,9% vs 4,1% chorych, HR 0,70; 95%CI 0,57-0,85; p<0,001), natomiast pozostałe składowe dializy i zgon z powodu niewydolności nerek (0,4% vs 0,6% chorych, HR 0,64; 95%CI 0,38-1,08; p=0,09) oraz podwojenie stężenia kreatyniny (1,2% vs 1,1% chorych, HR 1,15; 95%CI 0,82-1,63; p=0,42) wystąpiły z podobna częstością.
W grupie w której intensywnie kontrolowano glikemię więcej chorych było leczonych szpitalnie (44,9% vs 42,8% chorych, HR 1,07; 95%CI 1,01-1,13; p=0,03), w tym częściej z powodu hipoglikemii (1,1% vs 0,7% chorych, HR 1,52; 95%CI 1,01-2,28; p=0,04).
Inne składowe punktu wtórnego wystąpiły z podobną częstością w grupach.
Ciężką hipoglikemię obserwowano częściej w grupie intensywnie leczonej u 2,7% chorych w porównaniu do 1,8% chorych w grupie leczonej typowo (HR 1,86; 95%CI 1,42-2,40; p<0,001).

Wnioski. Intensywne leczenie gliklazydem z innymi lekami przeciwcukrzycowymi celem obniżenia poziomu hemoglobiny glikolizowanej do wartości 6,5% wiąże się z 10% redukcją ryzyka wystąpienia poważnych makro i mikronaczyniowych zdarzeń niepożądanych i 21% redukcją ryzyka wystąpienia lub pogorszenia nefropatii.