Wstęp. U większości chorych z ostrym zespołem wieńcowym podaje się UFH lub enoksaparynę w okresie przed zabiegiem na naczyniach wieńcowych. W badaniu SYNERGY i OASIS-5, 72% i 50% chorych odpowiednio w daniach, otrzymało leki antytrombionowe przed randomizacją. W badaniu SYNERGY wykazano ponadto, że zamiana UFH na enoksaparynę lub odwrotnie zwiększa częstość zgonów i zawałów serca w porównaniu do grup chorych u których nie doszło do zmiany leku antytrombinowego w czasie dalszego leczenia. Dlatego zaleca się nie zmienianie leku antytrombinowego po rozpoczęciu leczenia. W świetle ostatnio publikowanych wyników badania ACUITY, biwalirudyna jest atrakcyjnym lekiem w porównaniu do UFH i enoksaparyny w leczeniu chorych ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (non-ST segment elevation acute coronary syndrome, NSTE ACS).
Cel badania. Ocena bezpieczeństwa zamiany UFH lub enoksaparyny na biwalirudynę.

Grupę badaną stanowiło 7104 chorych w wieku >18. lat, z bólem w klatce piersiowej trwającym >10 min w okresie poprzedzających 24 godz. Chorzy włączeni do badania spełniali ponadto jedno z następujących kryteriów: obniżenie odcinka ST w EKG lub jego przejściowe uniesienie ≥1mm, podwyższony poziom troponiny T lub I lub CK-MB, udokumentowana choroba wieńcowa lub spełnienie pozostałych czterech kryteriów wskaźnika ryzyka TIMI dla chorych z NSTE ACS (wiek>65 lat, zażywanie ASA w ciągu ostatnich 7 dni, ≥2 epizody bólowe w ciągu ostatnich 24 godzin, ≥3 czynniki ryzyka chorób sercowo naczyniowych).

Randomizacja do trzech ramion badania: do grupy otrzymującej UHF lub enoksaparynę i bloker receptora GP IIb/IIIa, do grupy otrzymującej biwalirudynę i bloker receptora GP IIb/IIIa lub do grupy leczonej biwalirudyną w monoterapii. Badanie angiograficzne wykonywano do 72 godz. od początku objawów, a następnie chorych leczono przezskórną angioplastyką wieńcową (percutaneous coronary intervention, PCI), kardiochirurgicznie lub zachowawczo. UFH podawano w bolusie 60 IU/kg , a następnie wlew 12 IU/kg do osiągnięcia aPTT pomiędzy 50 a 75 sek. przed angiografią i 200 do 250 sek w czasie angiografii. Enoksaparynę podawano podskórnie 1mg/kg 2 razy dziennie. Dodatkowy bolus enoksaparyny 0,3 mg/kg podawano jeżeli wykonywano PCI >8 godz. od podania ostatniej dawki leku, lub 0,75 mg/kg w przypadku gdy ostatnią dawkę leku podawano >16 godz. Biwalirudynę podawano dożylnie w dawce nasycającej 0,1mg/kg, a następnie we wlewie z prędkością 0,25mg/kg na godz. w przypadku gdy leczenie rozpoczynano przez PCI. W podgrupie chorych zrandomizowanych do rozpoczęcia leczenia w czasie PCI stosowano dawkę nasycającą 0,5mg/kg dożylnie, a następnie wlew 1,75mg/kg na godz. Klopidogrel można było stosować przed wykonanie PCI, a u wszystkich chorych stosowano w dawce 300 mg po wykonaniu PCI. Nie wolno było wykonać zamiany pomiędzy UFH i enoksaparyną. W przypadku zamiany UFH na biwalirudynę po randomizacji, biwalirudynę podawano po 30 min. od przerawania podawania UFH. W przypadku podania pojedynczej dawki enoksaparyny, biwalirudynę podawano po 8 godz.
Przed randomizacją leczenie antytrombinowe włączono u n=4215 chorych, z tego n=2137 chorych po randomizacji w dalszym ciągu otrzymywało UFH lub enoksaparynę, natomiast n=2078 chorych leczenie zamieniono na biwalirudynę (UFH na biwalirudynę zamieniono u n=1313 chorych, a enoksaparynę na biwalirudynę u n=765 chorych). Do randomizacji leków antytrombionowych nie otrzymało n=2889 chorych, z tego do leczenia biwalirudyną randomizowano n=1427 chorych, natomiast n=1462 chorych otrzymało UFH lub enoksaparynę. Z dalszej oceny wyłączono chorych randomizowanych do grupy leczonej biwalirudyną i blokerem receptora GP IIb/IIIa.
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy: ocena kliniczna leczenia (zdarzenia niedokrwienne i duże krwawienia), zdarzenia niedokrwienne (zgon, zawał, nieplanowana rewaskularyzacja zależna od niedokrwienia) i duże krwawienia w okresie 30 dni.

Grupa chorych leczona lekami antytrombinowymi przed randomizacją.
Średni wiek chorych wyniósł 63 lata w grupie leczonej heparynami i blokerem receptora GP IIb/IIIa i 62 lata w grupie leczonej biwalirudyną (p=0,03). Mężczyźni stanowili 71% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 65% chorych, przebyty zawał u 31%, przebyte PCI u 38%, przebyte CABG u 18,5%, cukrzycę u 27%, hiperlipidemię u 56%. Palacze – 31% badanych.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: niepożądane zdarzenia kliniczne obserwowano u 255 chorych (11,9 %) w grupie leczonej heparynami i u 191 chorych (9,2%) w grupie w której zamieniono leki antytrombinowe na biwalirudynę (HR 0,77;95%CI 0,65-0,92; p<0,01). Zdarzenia niedokrwienne wystąpiły u podobnego odsetka chorych w grupach, u 7,4% vs 6,9% chorych (p=0,52), jak i poszczególne składowe, zgon zawał i ponowna rewaskularyzacja. Natomiast istotnie statystycznie rzadziej obserwowano duże krwawienia w grupie leczonej biwalirudyną, jak i mniejsza liczba chorych wymagała podania krwi. Duże krwawienia w grupie leczonej heparynami wystąpiły u 124 chorych (5,8%) i u 59 chorych (2,8%) w grupie leczonej biwalirudyną (HR 0,49;95%CI 0,36-0,66; p<0,01). Transfuzje odpowiednio u 55 chorych (2,6%) vs 32 chorych (1,5%) odpowiednio w grupach (HR 0,60;95%CI 0,39-0,92; p=0,02).
W grupie leczonej UFH i blokerem receptora GP IIb/IIIa w porównaniu do grupy leczonej biwalirudyną niepożądane zdarzenia kliniczne obserwowano u 12,5% vs 9,4% chorych (p=0,01), zdarzenia niedokrwienne u 7,7% vs 7,4% chorych (p=0,80) a duże krwawienia u 6,3% vs 2,8% chorych (p<0,01). W grupie leczonej enoksaparyną i blokerem receptora GP IIb/IIIa w porównaniu do grupy leczonej biwalirudyną niepożądane zdarzenia kliniczne obserwowano u 11,0% vs 8,9% chorych (p=0,15), zdarzenia niedokrwienne u 7,1% vs 6,1% chorych (p=0,43) a duże krwawienia u 5,0% vs 2,9% chorych (p=0,03).

Grupa chorych nie otrzymująca leków antytrombinowymi przed randomizacją.
Średni wiek chorych wyniósł 63 lata, mężczyźni stanowili 66% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 70% chorych, przebyty zawał u 34%, przebyte PCI u 48%, przebyte CABG u 21%, cukrzycę u 30%, hiperlipidemię u 63%. Palacze – 27% badanych.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: niepożądane zdarzenia kliniczne obserwowano u 138 chorych (9,4%) w grupie zakwalifikowanej do leczenia heparynami i blokerem receptora GP IIb/IIIa i u 114 chorych (8,0%) w grupie zakwalifikowanej do leczenia biwalirudyną (p=0,17). Zdarzenia niedokrwienne wystąpiły u podobnego odsetka chorych w grupach, u 5,5% vs 6,2% chorych (p=0,47), jak i poszczególne składowe, zgon zawał i ponowna rewaskularyzacja. Natomiast istotnie statystycznie rzadziej obserwowano duże krwawienia w grupie leczonej biwalirudyną. Duże krwawienia w grupie leczonej heparynami wystąpiły u 71 chorych (4,9%) i u 36 chorych (2,5%) w grupie leczonej biwalirudyną (HR 0,52;95%CI 0,35-0,77; p<0,01).
W grupie zakwalifikowanej do leczenia UFH i blokerem receptora GP IIb/IIIa w porównaniu do grupy leczonej biwalirudyną niepożądane zdarzenia kliniczne obserwowano u 9,2% vs 8,0% chorych (p=0,36), zdarzenia niedokrwienne u 5,2% vs 6,2% chorych (p=0,38) a duże krwawienia u 4,7% vs 2,5% chorych (p=0,01). W grupie zakwalifikowanej do leczenia enoksaparyną i blokerem receptora GP IIb/IIIa w porównaniu do grupy leczonej biwalirudyną niepożądane zdarzenia kliniczne obserwowano u 9,6% vs 8,0% chorych (p=0,18), zdarzenia niedokrwienne u 5,8% vs 6,2% chorych (p=0,74) a duże krwawienia u 5,0% vs 2,5% chorych (p<0,01).

Wnioski. Zamiana UFH lub enoksaparyny na biwalirudynę nie wiąże z lepszymi wynikami klinicznymi w grupie leczonej biwalirudyną, z istotnym statystycznie zmniejszeniem liczby dużych krwawień grupie leczonej biwalirudyną. Natomiast w grupach zakwalifikowanych do leczenia UFH lub enoksaparyną z blokerem receptora GP IIb/IIIa lub do leczenia sama biwalirudyną nie obserwuje się różnic w liczbie zdarzeń niedokrwiennych, przy istotnie statystycznie mniejszej ilości dużych krwawień w grupie leczonej biwalirudyną.