Leczenie chorych z zawałem serca bez uniesienia odcinka ST (Non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) z wczesną inwazyjną strategia postępowania poprawia wieloletnie przeżycie chorych. W obecnych zaleceniach dotyczących leczenia chorych z NSTEMI obok leków przeciwpłytkowych (ASA, tienopirydyn i inhibitorów receptora GP IIb/IIIa) zaleca się stosowanie UFH lub heparyny drobnocząsteczkowe przed wykonaniem angiografii celem zahamowania tworzenia się skrzepu. Kombinacja leków antytrombinowych i przeciwpłytkowych chociaż zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń niedokrwiennych, zwiększa jednak ryzyko wystąpienia poważnych powikłań krwotocznych. Biwalirudyna jest nowym lekiem, będącym bezpośrednim inhibitorem trombiny, również tej związanej ze skrzepem, nie aktywuje płytek i ma krótki 25 min czas półtrwania.

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania biwalirudyny u chorych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem NSTEMI, kierowanych do PCI, w monoterapii i razem z inhibitorem receptora GP IIb/IIIa, oraz w porównaniu z UFH lub enoksaparyną stosowaną razem z inhibitorem receptora GP IIb/IIIa.

Grupę badaną stanowiło 7789 chorych w wieku ≥ 18 lat, z bólem w klatce piersiowej trwającym > 10 min w okresie poprzedzających 24 godz. Chorzy włączeni do badania spełniali jedno z następujących kryteriów: obniżenie odcinka ST w EKG lub jego przejściowe uniesienie ≥ 1mm, zwiększone stężenie troponin lub CKMB, udokumentowana choroba wieńcowa lub spełnienie wszystkich kryteriów TIMI dla NSTE-ACS (wiek > 65 lat, zażywanie ASA w ciągu ostatnich 7 dni, ≥ 2 epizody bólowe w ciągu ostatnich 24 godz., ≥ 3 czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych).

Randomizacja chorych do 3 ramion badania: do grupy otrzymującej UHF lub enoksaparynę i inhibitor receptora GP IIb/IIIa (n = 2561 chorych), do grupy otrzymującej biwalirudynę i inhibitor receptora GP IIb/IIIa (n = 2609) lub do grupy leczonej biwalirudyną w monoterapii (n = 2619 chorych).. Wszyscy chorzy włączeni do badania otrzymywali przed randomizacją ASA, natomiast zalecano, ale nie wymagano podawania klopidogrelu (klopidogrel w dawce 300 mg lub więcej był podawany wszystkim chorym w ciągu 2 godz. po PCI, przewlekle stosowano ten lek w dawce 75 mg dziennie przez rok). Chorzy w dwóch pierwszych ramionach badania byli dodatkowo randomizowani do grup otrzymujących antagonistę receptora GP IIb/IIIa przed angiografią (upstream) lub w podczas niej (downstream). Badanie angiograficzne wykonywano do 72 godz. od wystąpienia początkowych objawów, a następnie u chorych wykonano PCI lub kierowano do leczenia kardiochirurgicznego (coronary artery bypass grafting, CABG) lub do leczenia zachowawczego. W obecnym badaniu analizowane dane uzyskane od chorych u których wykonano PCI. Biwalirudynę podawano dożylnie w dawce nasycającej 0,1 mg/kg.

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy: zdarzenia niedokrwienne obejmujące zgon, zawał, nieplanowana rewaskularyzacja zależna od niedokrwienia, oraz duże krwawienia. Końcową ocenę kliniczną obejmowały zarówno zdarzenia niedokrwienne jak i duże krwawienia w okresie 30 dni.

Średni wiek chorych wynosił 63 lata, mężczyźni stanowili 73% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 66% chorych, przebyty zawał u 31%, przebyte PCI u 39%, CABG u 18%, cukrzycę u 28%, hiperlipidemię u 56%, niewydolność nerek u 6%. Palacze – 31% badanych. Średni BMI– 30 kg/m², średnia wartość BP – 133/79 mm Hg. Zwiększone stężenie markerów uszkodzenia serca stwierdzono u 65% chorych, obniżenie odcinka ST w pierwszym zapisie EKG u 36%. W ocenie TIMI Risk Score do grupy niskiego ryzyka zaliczono 16% chorych, umiarkowanego 54% i wysokiego 30%.

Zmiany zlokalizowane w pniu głównym u 2% chorych, w tętnicy zstępującej przedniej u 43%, w tętnicy okalającej u 35%, w prawej tętnicy wieńcowej u 37% i w pomoście u 7%. Średnie zaopatrywano 1,5 zmian u jednego chorego. Stent pokryty lekiem antyproliferacyjnym implantowano u 60% chorych, sten metalowy u 37% chorych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zdarzenia niedokrwienne wystąpiły u 8% chorych w grupie leczonej UFH lub enoksaparyną i inhibitorem receptora GP IIb/IIIa w porównaniu z 9% chorych w grupie leczonej biwalirudyną i inhibitorem receptora GP IIb/IIIa (RR 1,14; 95% CI 0,95-1,36, p = 0,16). Podobnie duże krwawienia obserwowano z podobną częstością w tych grupach u 7% vs 8% chorych (RR 1,11; 95% CI 0,91-1,35, p = 0,32). W końcowej ocenie klinicznej również nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami, a punkt złożony zdarzenia niedokrwienne i duże krwawienia obserwowano u 13 vs 15% chorych (RR 1,12; 95% CI 0,98-1,28, p = 0,10).

W grupie leczonej tylko biwalirudyną zdarzenia niedokrwienne wystąpiły u 9% chorych w porównaniu z 8% chorych w grupie leczonej UFH lub enoksaparyną i inhibitorem receptora GP IIb/IIIa (RR 1,07; 95% CI 0,89-1,28, p = 0,45). Natomiast duże krwawienia obserwowano u 4% vs 8% chorych (RR 0,52; 95% CI 0,40-0,66, p < 0,0001). Mniejszą liczbę krwawień obserwowano we wszystkich zdefiniowanych podgrupach badania. W końcowej ocenie klinicznej również nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami, a punkt złożony zdarzenia niedokrwienne i duże krwawienia obserwowano u 12 vs 13% chorych (RR 0,87; 95% CI 0,75-1,00, p = 0,057).

 

Zastąpienie UFH lub enoksaparyny podawanej z inhibitorami receptora GP IIb/IIIa samą biwalirudyną wiąże się z podobnymi wynikami klinicznymi u chorych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem NSTEMI, kierowanych do PCI. Antykoagulacja biwalirudyną zmniejsza liczbę zdarzeń niedokrwiennych w podobnym stopnia jak leczenie UFH lub enoksaparyną podawaną z inhibitorami receptora GP IIb/IIIa, ale istotnie statystycznie redukuje ryzyko dużych powikłań krwotocznych.