W obowiązujących obecnie zaleceniach dotyczących leczenia ostrych zespołów wieńcowych (acute coronary syndrome, ACS) nie wymienia się biwalirudyny, która jest bezpośrednim inhibitorem trombiny. Biwalirudyna nie wymaga monitorowania antykoagulacyjnego, ma właściwości przeciwpłytkowe i krótki, 25-minutowym, półokresie trwania. W badaniu REPLACE-2, do którego włączano zarówno chorych ze stabilną, jak i niestabilną chorobą wieńcową leczonych inwazyjnie, biwalirudyna zapobiegała zdarzeniom niedokrwiennym w porównywalnym stopniu jak UFH w połączeniu z blokerem receptora GP IIb/IIIa, indukując jednocześnie mniejszą liczbę krwawień. Do tej pory nie przeprowadzono analogicznego badania w grupie chorych z ACS bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS).

Cel badania
Ocena efektywności i bezpieczeństwa biwalirudyny u chorych leczonych inwazyjnie z powodu NSTE-ACS.

Grupę badaną stanowiło 13819 chorych > 18. roku życia, z bólem w klatce piersiowej trwającym > 10 min w okresie poprzedzających 24 godz. Chorzy włączeni do badania spełniali ponadto jedno z następujących kryteriów: obniżenie odcinka ST w EKG lub jego przejściowe uniesienie ≥ 1 mm, podwyższony poziom troponiny T lub I lub CK-MB, udokumentowana choroba wieńcowa, lub spełnienie pozostałych 4 kryteriów wskaźnika ryzyka TIMI dla chorych z NSTE-ACS (wiek > 65. roku życia, zażywanie ASA w ciągu ostatnich 7 dni, ≥ 2 epizodów bólowych w ciągu ostatnich 24 godz., ≥ 3 czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych).

Randomizacja do 3 ramion badania: do grupy otrzymującej UFH lub enoksaparynę i bloker receptora GP IIb/IIIa (n = 4603 chorych), do grupy otrzymującej biwalirudynę i bloker receptora GP IIb/IIIa (n = 4604 chorych) lub do grupy leczonej biwalirudyną w monoterapii (n = 4612 chorych). Wszyscy chorzy włączeni do badania otrzymywali przed randomizacją ASA, natomiast klopidogrel był zalecany, ale nie wymagany. Chorzy w 2 pierwszych ramionach badania byli dodatkowo randomizowani do podania GP IIb/IIIa przed angiografią lub w czasie angiografii. Badanie angiograficzne wykonywano w ciągu 72 godz. od początku objawów, a następnie chorych leczono przezskórną angioplastyką wieńcową (percutaneous coronary intervention, PCI), kardiochirurgicznie (coronary artery bypass grafting, CABG), lub zachowawczo. Biwalirudynę podawano dożylnie w dawce nasycającej 0,1 mg/kg m.c., a następnie we wlewie z prędkością 0,25 mg/kg m.c./godz., w przypadku gdy leczenie rozpoczynano przez PCI. W podgrupie chorych zrandomizowanych do rozpoczęcia leczenia w czasie PCI stosowano dawkę nasycającą 0,5 mg/kg dożylnie, a następnie wlew 1,75 mg/kg m.c./godz.

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy: zdarzenia niedokrwienne, zgon, zawał, nieplanowana rewaskularyzacja zależna od niedokrwienia i duże krwawienia w okresie 30 dni.

Średni wiek chorych wyniósł 63 lat, mężczyźni stanowili 70% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 67% chorych, przebyty zawał u 31%, przebyte PCI u 39%, CABG u 18%, cukrzycę u 28%, hiperlipidemię u 57%, niewydolność nerek u 6%. Palacze – 29% badanych.

Podwyższony poziom markerów u 58% chorych, zmiany odcinka ST u 35% chorych. W ocenie TIMI Risk Score w grupie niskiego ryzyka było 15% chorych, umiarkowanego – 55% i wysokiego – 30% chorych. Po wykonaniu angiografii 56% chorych miało wykonany zabieg PCI, zachowawczo leczono 32% chorych a 11% chorych skierowano do CABG.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: punkt pierwotny wystąpił istotnie statystycznie częściej w grupach otrzymujących heparynę lub biwalirudynę łącznie z blokerem receptora płytkowego GP IIb/IIa niż w grupie leczonej samą biwalirudyną. Liczba zdarzeń niedokrwiennych była porównywalna w grupach, natomiast duże krwawienia wystąpiły istotnie statystycznie częściej w grupach leczonych heparyną lub biwalirudyną łącznie z blokerem receptora płytkowego GP IIb/IIIa.

W grupie otrzymującej heparynę i bloker receptora GP IIb/IIIa pierwotny punkt końcowy stwierdzono u 11,7% chorych, a w grupie otrzymującej biwalirudynę i bloker receptora GP IIb/IIIa u 11,8% (RR 1,01; 95% CI 0,9-1,12; p = 0,93; dla noninferiority p < 0,001). W grupie chorych otrzymujących biwalirudynę w monoterapii pierwotny punkt końcowy wystąpił u i 10,1% chorych (RR 0,86; 95% CI 0,77-0,97; p = 0,015; dla noninferiority p < 0,001). Składowe punktu końcowego: zdarzenia niedokrwienne odpowiednio u 7,3% vs 7,7% (p = 0,39) vs 7,8% chorych (p = 0,32), duże krwawienia 5,7% vs 5,3% (p = 0,38) vs 3,0% chorych (RR 0,53; 95% CI 0,43-0,65; p < 0,0001; dla noninferiority p < 0,0001)odpowiednio w grupach.

Poszczególne składowe zdarzeń niedokrwiennych występowały z porównywalną częstością w grupach. Zgony w grupie otrzymującej heparynę i bloker receptora GP IIb/IIIa – 1,3% chorych, w grupie otrzymującej biwalirudynę i bloker receptora GP IIb/IIIa – 1,5% i w grupie otrzymującej biwalirudynę – 1,6%. Zawał serca u 4,9% vs 5,0% vs 5,4% chorych i zabieg rewaskularyzacji u 2,3% vs 2,7% vs 2,4% chorych odpowiednio w grupach.

Małe krwawienia również rzadziej wystąpiły w grupie biwalirudyny 21,6% vs 21,7% vs 12,8% chorych; (chorych < 0,001).

Szczególną korzyść z leczenia biwalirudyną odnieśli mężczyźni (p = 0,05), chorzy na cukrzycę (p = 0,02), chorzy z klirensem kreatyniny > 60 ml/min/m² (p = 0,02), z prawidłowymi poziomami markerów uszkodzenia serca, bez zmian odcinka ST, w grupie niskiego ryzyka w skali TIMI oraz chorzy, u których zastosowano klopidogrel przed podaniem biwalirudyny.

U chorych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, leczonych inwazyjnie i przeciwpłytkowo inhibitorem receptora GP IIb/IIIa z powodu NSTE-ACS, efektywność i bezpieczeństwo biwalirudyny jest porównywalne z heparyną lub enoksaparyną. Zastosowanie biwalirudyny w monoterapii zmniejsza ryzyko powikłań krwotocznych utrzymując efektywność leczenia na poziomie porównywalnym z grupą leczoną dodatkowo inhibitorem GPIIb/IIIa.