Migotanie przedsionków (atrial fibrillation, AF) jest najczęściej występującą arytmią. Ocenia się, że występuje u 1% populacji. Leczenie doustnymi lekami antykoagulacyjnymi zmniejsza ryzyko udaru. Przewlekła terapia antykoagulacyjna wiąże się jednak z większym ryzykiem powikłań krwotocznych. ASA redukuje ryzyko wystąpienia udaru o 22% u chorych z migotaniem przedsionków, ale jest mniej skuteczny niż leczenie przeciwkrzepliwe. ASA i klopidogrel są skutecznymi lekami zmniejszającymi występowanie poważnych powikłań sercowo-naczyniowych poprzez hamowanie aktywności płytek u chorych wysokiego ryzyka. Skuteczność skojarzonego leczenia ASA i klopidogrelu w zapobieganiu wystąpienia udarów u chorych z AF nie jest znana.

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa skojarzonego stosowania ASA i klopidogrelu w prewencji powikłań naczyniowych.

Grupę badana stanowiło 6706 chorych z udokumentowanym AF z ≥ 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka: wiek ≥ 75. roku życia, leczone nadciśnienie tętnicze, przebyty udar, TIA lub zator poza centralnym układem nerwowym, wartość EF < 45%, choroba naczyń obwodowych, wiek 55-75 lat z udokumentowaną chorobą wieńcową lub cukrzycą.

Randomizacja do grupy otrzymującej ASA w dawce 75-100 mg dziennie, klopidogrel w dawce 75 mg dziennie (n = 3335 chorych) oraz warfarynę (n = 3371 chorych). Pomiar INR raz w miesiącu z docelową wartością 2,0-3,0.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zdarzenia sercowo-naczyniowe (udar, zatorowość, zawał i zgon naczyniowy). Przyczyna udaru była definiowana jako niedokrwienna, krwotoczna lub nieokreślona. Pierwszorzędowy punkt końcowy analizowano również w podgrupie chorych leczonych antykoagulacyjnie przed randomizacją.

Punkty końcowe oceniające bezpieczeństwo: ciężkie krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej, krwawienia wewnątrzczaszkowe, krwawienia śródoczne z utratą wzroku i krwawienia wymagające podania co najmniej 4 jednostek krwi, jak również takie, które prowadziły do zgonu, spadku stężenia hemoglobiny o co najmniej 50 g/l, niedociśnienia wymagającego podania leków inotropowych. Duże krwawienie zostało definiowane jako wymagające podania co najmniej 2 jednostek krwi.

 

Badanie ACTIVE-W jest jednym z trzech ramion badania ACTIVE. W ramieniu ACTIVE-A chorzy, którzy nie mogą przyjmować warfaryny, otrzymują ASA i klopidogrel w porównaniu z grupą otrzymującą tylko ASA. W ramieniu ACTIVE-I, do którego zakwalifikowano chorych z ramienia ACTIVE-W i ACTIVE-A, chorzy otrzymują dodatkowo ibersartan przy podwyższonym ciśnieniu tętniczym lub placebo.

Średni wiek chorych wyniósł 70 lat, mężczyźni stanowili 66% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 82% chorych, przebyty zawał u 18%, niewydolność serca u 30%, cukrzycę u 21%, przebyty udar lub TIA u 15%, AF trwające > 2 lat u 59%. Wskaźnik wg skali CHADS2 – 2,0.

Przed badaniem 77% chorych było leczonych antykoagulacyjnie. Badanie przerwało 7,8% chorych z grupy warfaryny i 13,8% chorych z grupy klopidogrelu, otrzymując tylko ASA. Wskaźnik INR w granicach 2,0-3,0 osiągnęło 63,8% chorych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w czasie obserwacji wystąpiły 234 zdarzenia pierwszorzędowe w grupie otrzymującej aspirynę i klopidogrel (ryzyko roczne – 5,6%) i 165 zdarzeń w grupie otrzymującej warfarynę (ryzyko roczne – 3,93%). Względny wzrost ryzyka w grupie aspiryny i klopidogrelu (RR 1,44; 95% CI 1,18-1,76; p = 0,0003). Ryzyko zatoru obwodowego (nie ośrodkowego układu nerwowego) wyniosło w grupie leczonej aspiryną i klopidogrelem 0,43% rocznie, a w grupie otrzymującej warfarynę – 0,1% (p = 0,005). Ryzyko zawału serca odpowiednio: 0,86% i 0,55% rocznie (p = 0,09).

Udar mózgu – 2,39% rocznie w grupie otrzymującej aspirynę i klopidogrel i 1,4% rocznie w grupie otrzymującej warfarynę. Względny wzrost ryzyka (RR 1,72; 95% CI 1,24-2,37; p = 0,001. Ryzyko udaru niedokrwiennego wyniosło 2,15% vs 1,0% rocznie (p < 0,0001), udaru krwotocznego zaś odpowiednio w grupach – 0,12% i 0,36% rocznie (p = 0,036). Odsetek zgonów w przebiegu udarów był porównywalny w obu grupach (0,33% chorych vs 0,36% chorych, p = NS). Prównywalna całkowita śmiertelność w obu grupach (3,8% chorych vs 3,76% chorych, p = NS).

Ryzyko dużego krwawienia w ciągu roku nie różniło się w obu grupach i wyniosło 2,42% w grupie leczonej aspiryną i klopidogrelem i 2,21% w grupie otrzymującej warfarynę. Podobnie ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia nie różniło się w badanych grupach i wynosiło odpowiednio: 0,17% i 0,26% rocznie. Liczba małych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej aspirynę i klopidogrel – 13,58% vs 11,45% rocznie (p = 0,0009).

Chorzy leczeni antykoagulacyjnie przed randomizacją odznaczali się niższym ryzykiem wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (p = 0,0005), ryzyko wystąpienia dużych krwawień w obu grupach bez istotnych różnic (p = 0,11).

Punkt złożony obejmujący końcowy punkt pierwotny oraz duże krwawienia wystąpił istotnie statystycznie rzadziej w grupie leczonej antykoagulacyjnie – 5,45% chorych vs 7,56% chorych. Względny wzrost ryzyka w grupie leczonej aspiryną i klopidogrelem (RR 1,41; 95% CI 1,19-1,67; p = 0,0001).

 

Leczenie antykoagulacyjne ma istotną przewagę nad leczeniem ASA i klopidogrelem w prewencji zdarzeń naczyniowych u chorych z migotaniem przedsionków i wysokim ryzykiem udaru mózgu. Ten efekt jest szczególnie wyraźnie widoczny u chorych dotychczas przewlekle leczonych antykoagulacyjnie.